Vad har tvillingstudier lärt oss om ESSENCE-tillstånd *?

[Publicerat 14 augusti, 2020 av Lisa Dinkler]

Frågan om arv kontra miljö har debatterats i århundraden. Sen början av 1900-talet har tvillingstudier varit ett utmärkt verktyg för att undersöka vad det är som faktiskt formar oss mest, eftersom de gör det möjligt att hålla isär effekterna av gener (arv) och yttre omständigheter (miljö). Det första officiella tvillingregistret upprättades i Danmark 1954; 2019 fanns det fler än 30 tvillingregister över hela världen (1).

Tvillingstudier undersöker huruvida skillnader mellan oss (så kallade individuella skillnader eller individuell variation) främst beror på våra gener eller vår miljö. Närmare bestämt försöker man beräkna förhållandet mellan genetisk och miljömässig påverkan på olika egenskaper/drag, till exempel personlighetsdrag, kognitiva egenskaper och psykiatriska funktionsnedsättningar. Tvillingstudier undersöker inte vilka eller hur många gener som till exempel är inblandade vid olika psykiatriska funktionsnedsättningar; detta är snarare något som traditionellt studeras inom molekylärgenetik och genomik.

De senaste 50 åren har tvillingstudier visat att alla psykologiska egenskaper är starkt influerade av gener (även sådant där man aldrig trott att genetik påverkat, till exempel hur man röstar (2)). Tvillingstudier har även visat att genetik i genomsnitt förklarar hälften av våra individuella skillnader i fråga om psykiatriska funktionsnedsättningar (3, 4), vilket avsevärt förbättrat vår förståelse av psykiatriska funktionsnedsättningar och riktad genomisk forskning inom psykiatri.

Den klassiska tvillingstudien

Cirka 99,9 % av vår DNA delas av alla människor. Den sista promillen är det som orsakar individuella skillnader och kallas för segregerande alleler **. Enäggstvillingar har precis likadana segregerande alleler eftersom de utvecklas från ett och samma ägg, befruktat av en enda spermie, som delar på sig efter befruktningen. Enäggstvillingar kallas i vetenskapliga sammanhang även för monozygota tvillingar. För tvåäggstvillingar (även kallade dizygota tvillingar) är i genomsnitt 50 % av de segregerande allelerna gemensamma (precis som vilka helsyskon som helst), eftersom två olika ägg befruktats av två olika spermier.

En annan utmärkande aspekt är att både enäggstvillingar och tvåäggstvillingar växer upp i samma miljö vid precis samma ålder. Båda sorters tvillingar delar således hemmiljö (vilket gör dem mer lika varandra) i samma utsträckning. Man antar alltså att det rör sig om likvärdiga miljöer, vilket gör att man kan ”kvitta” miljöfaktorerna i hemmiljön när man beräknar ärftliga/genetiska faktorer. Enäggstvillingar och tvåäggstvillingar delar därmed förutsättningar i fråga om miljö, men inte arv.

Vi beräknar heritabilitet genom att jämföra graden av likhet mellan enäggstvillingar och tvåäggstvillingar. Om enäggstvillingar liknar varandra mer än tvåäggstvillingar i något avseende kan vi anta – utifrån premissen om likvärdiga miljöer – att det beror på genernas inverkan på den egenskapen (alltså att egenskapen är ärftlig). Ju mer enäggstvillingar liknar varandra och ju mer tvåäggstvillingar skiljer sig åt, desto högre är heritabiliteten. I de enklaste tvillingstudierna beräknar vi förhållandet mellan heritabilitet, gemensamma miljöfaktorer och ej gemensamma miljöfaktorer utifrån förhållandet mellan enäggstvillingar och tvåäggstvillingar. Miljöfaktorer inkluderar alla icke-genetiska aspekter och omfattar därför ett mycket brett spektrum av faktorer, bland annat drogbruk under graviditeten, komplikationer vid födseln, uppfostran, mediekonsumtion och exponering för gifter. En del miljöfaktorer brukar vara gemensamma (till exempel var man bor, föräldrarnas utbildningsnivå, uppfostran, hur mycket konflikt som förekommer hemma) och dessa gör tvillingarna mer lika varandra. Andra miljöfaktorer är inte gemensamma (särskilt i högre åldrar) – bland annat lärare, vänner och hobbyer – och bidrar därmed till att tvillingarna blir mindre lika varandra. De icke-gemensamma miljöfaktorerna förklarar varför inte ens enäggstvillingar liknar varandra i alla avseenden. Huruvida specifika miljöfaktorer är gemensamma eller inte för tvillingar varierar väldigt mycket från fall till fall. Den fysiska miljön är oftast gemensam eftersom tvillingarna bor på samma ställe, men uppfostran kan förstås skilja sig åt om föräldrarna behandlar barnen olika.

Utformningen av tvillingstudier kan alltså ge intressanta resultat, men den har samtidigt sina begränsningar. Exempelvis kan genetiska och miljömässiga faktorer samspela och påverka varandra. Ett annat problem är antagandet att enäggstvillingar alltid har likadana segregerande alleler, då detta inte alltid stämmer. Vissa mutationer (så kallade nymutationer *** kan uppkomma efter att det befruktade ägget har delats och därigenom medföra små genetiska skillnader mellan enäggstvillingar (5). I sådana fall blir heritabiliteten överskattad utifrån den modell som beskrivits ovan.

Nu när vi gått igenom grunderna om tvillingstudier är det dags att börja gå in på ESSENCE.

Tvillingstudier och ESSENCE

1). Autism och ADHD har hög heritabilitet

De tillstånd som studerats helt klart mest inom ESSENCE-spektrumet är autism och ADHD. De verkar även ha högst heritabilitet av alla ESSENCE-tillstånd (ca 74 %), men beräkningarna varierar kraftigt från studie till studie och sträcker sig mellan 60–90 % (7, 8). När man tolkar dessa siffror bör man ha i åtanke att (a) inga psykologiska egenskaper eller psykiatriska tillstånd har 100 % heritabilitet (det är därför de kallas komplexa drag och komplexa funktionsnedsättningar) och (b) i genomsnitt har psykologiska drag en heritabilitet på 50 % (3).

Att autism och ADHD kan vara (till stor del) genetiskt betingade var länge ett tabubelagt perspektiv, ända tills tvillingstudier gång på gång påvisat att större delen av den individuella variation som förekommer vid autism och ADHD beror på genetiska faktorer. Detta har bidragit till att man slutat lägga skulden på föräldrarna och deras uppfostran, till skillnad från förr när man länge trodde att ”kylskåpsmödrar” orsakade autism hos sina barn (9).

Andra ESSENCE-tillstånd verkar ha något lägre heritabilitet än autism och ADHD. Några exempel på detta är: motorisk koordinationsstörning (70 %), tics (56 %), uppförandestörning (55 %), trotssyndrom (50–62 %) och dyslexi (52–64 % (4, 10–13).

2). Alla är “på spektrumet” – frågan är bara var

Så gott som alla har drag av autism eller ADHD; mycket få har inga drag alls, många har några drag och få har många drag (14). Det här är vad vi kallar normalfördelning av drag. Funktionsnedsättningar som autism och ADHD betraktas mer och mer som den yttre änden av denna fördelning, åtminstone hos en stor andel av alla drabbade individer. Tvillingstudier har hjälpt oss förstå att det här förhållandet även verkar gälla på genetisk nivå (15, 16).

Ta autism till exempel. Med tvillingstudier kan vi undersöka huruvida det är samma gener som påverkar (a) hela fördelningen av autistiska drag (huruvida en person har många, några eller inga autistiska drag; här kan man även tala om graden av autistiska drag) och (b) huruvida en person har autismdiagnos eller inte. Tvillingstudier har visat att genetisk inverkan på graden av autistiska drag och förekomst av autismdiagnos överlappar med upp till 50 % (15, 17). Vidare har genomstudier funnit tusentals genvarianter förknippade med risk för autism (18). Varje enskild genvariant har mycket liten inverkan på risken för autism, men ju fler en individ har, desto högre blir risken för autism (detta kallas för hög genetisk sårbarhet). Tillsammans talar de här studierna för att genetisk sårbarhet för autism är normalfördelad över hela befolkningen, vilket också leder till en normalfördelning av autistiska drag inom befolkningen (14).

Hypotesen att genetisk sårbarhet för autism är normalfördelad över hela befolkningen är dock inte utan förbehåll. Du kanske har märkt att överlappningen av genetisk inverkan på autismdiagnos och graden av autistiska drag inte var 100 % (utan 50 % som mest). Det betyder att det även finns genetiska influenser som endast gäller för personer med autismdiagnos (och alltså inte påverkar graden av autistiska drag hos resten av befolkningen). Sådana specifika genetiska influenser kan vara av betydelse för personer där autism är en biprodukt av genetiska syndrom, exempelvis Fragil X-syndromet. Fragil X-syndromet orsakas av genetiska mutationer med stora effekter som är mycket ovanliga inom befolkningen i stort, vilket leder till en starkare genetisk distinktion mellan autismen hos dessa individer och de autistiska dragen bland resten av befolkningen.

3). Autism och ADHD är relativt stabila över tid på grund av genetisk inverkan

Att autistiska drag är så stabila från barndomen till vuxen ålder har främst (till 85 %) att göra med genetiska influenser. Det verkar dock finnas en kvalitativ skillnad mellan hur en del av de här influenserna yttrar sig i barndomen respektive vuxen ålder; vissa av genvarianterna som påverkar autistiska drag under barndomen skiljer sig från genvarianterna som påverkar autistiska drag i vuxen ålder (19, 20).

4). Överlappningen av genetisk påverkan på olika ESSENCE-tillstånd är enorm

Tvillingstudier har funnit att det finns något som kallas en generell genetisk faktor, vilket tyder på att många ESSENCE-tillstånd kan ha en hel del gemensamma genetiska influenser (21, 22). Intressant nog ger de här resultaten även starkare belägg för ESSENCE-konceptet i sig. Det genetiska förhållandet mellan autism och ADHD har studerats mest i det här sammanhanget. Tvillingstudier har funnit att autism och ADHD har mellan 29–77 % gemensamma genetiska influenser, vilket ju förvisso är ett ganska brett beräknat spann (10, 23–25). Att inte alla genetiska faktorer vid autism respektive ADHD är gemensamma innebär att det också finns genetiska influenser som är specifika för autism och sådana som är specifika för ADHD. Vidare pekar en del studier på att överlappningen av genetiska influenser på autism och ADHD åtminstone delvis är dimensionsspecifik. Av de två autismdimensionerna verkar restriktiva och repetitiva beteenden och intressen genetiskt sett vara starkare förknippade med ADHD än sociala interaktions- och kommunikationsproblem är (26, 27). Sådan kunskap kan vara vägledande för framtida forskning, då den bland annat tyder på att molekylärgenetiska (”gensökande”) studier kan gynnas av att fokusera på de specifika dimensionerna av autism och ADHD.

5). Föräldrar med autism får inte alltid barn med autism

Som nämnts ovan innebär inte en heritabilitet på 70 % att 70 % av barn till föräldrar med autism också har autism. Givetvis är det troligt att föräldrarna för vidare åtminstone en del av sina riskgener för autism till sina barn. Det är därför det finns ett visst samband mellan autistiska drag hos föräldrar och barn (28). Risken att barnet får autism beror på huruvida ena eller båda föräldrarna har autism, hur många riskgener barnet ärver och vilka miljöfaktorer som är med i bilden (heritabiliteten för autism är som sagt omkring 74 %, inte 100 %, och alltså är miljöfaktorer också viktiga). För att förklara hur genetiska och miljörelaterade faktorer samspelar i att öka risken för psykiatriska tillstånd finns en pedagogisk metafor där olika burkar representerar psykisk hälsa respektive ohälsa. Du kan läsa mer om den här: https://blogs.kcl.ac.uk/editlab/2019/11/18/mental-health-problems-in-your-family-do-not-mean-that-you-will-definitely-develop-a-problem-too/.

Tvillingstudiers framtid

Vid det här laget har heritabiliteten för de flesta psykologiska drag och psykiatriska funktionsnedsättningar beräknats flera gånger, och i många fall har man till och med sammanfattat dessa beräkningar i metaanalyser (4). Den klassiska (enkla) modellen för tvillingstudier som beskrivits ovan kan därför vara något föråldrad idag, men mer komplext utformade tvillingstudier är fortfarande oerhört värdefulla. I sådana utökade modeller kan man bland annat: 1) studera huruvida samma genetiska faktorer påverkar egenskaper vid olika stadier i livet (se punkt 3 ovan); 2) studera den genetiska påverkan som delas mellan egenskaper/funktionsnedsättningar (se punkt 4 ovan); 3) inkludera data från andra familjemedlemmar (föräldrar, syskon, respektive eller barn) och på så sätt möjliggöra att många fler hypoteser kan prövas; 4) studera enäggstvillingar som skiljer sig åt i fråga om ett visst drag eller tillstånd, vilket gör att man undersöka effekterna av miljöfaktorer och epigenetik (förändringar i genaktivitet och genuttryck) och 5) kombinera information om egenskaper och funktionsnedsättningar med DNA från blod eller saliv och annat biologiskt material (avföring, hår, hud med mera) (29). Tvillingstudier är ofta utformade som långtidsuppföljningsstudier och ger därför inte bara kunskap om genetiska faktorer utan även en hel del material rörande utveckling av egenskaper och funktionsnedsättningar över tid, vilket är användbart i epidemiologiska studier.

Fotnoter

*ESSENCE är en förkortning för Early Symptomatic Syndromes Eliciting Neurodevelopmental Clinical Examinations som myntades 2010 av Christopher Gillberg. Det är en paraplyterm som inbegriper tidiga symptom på tillstånd som autism och ADHD (men även många andra, bland annat intellektuell funktionsnedsättning, specifika inlärningssvårigheter, motorisk funktionsnedsättning och Tourettes syndrom) som får föräldrar att söka klinisk hjälp för sina barn. Du kan läsa mer om ESSENCE

**Det finns många olika former av gener, varav alleler är en.

*** En nymutation är en genvariant som inte har ärvts. Den uppstår antingen i föräldrarnas könsceller eller i det befruktade ägget tidigt under fosterutvecklingen.

**** Tekniskt sett är olyckor/skador inte ”rena” miljöfaktorer då de i någon mån påverkas av gener – en liten del av varför vi drabbas av olyckor/skador kan förklaras av genetiska faktorer. Den delen anses dock vara liten nog att vi ändå kan kalla olyckor/skador för miljöfaktorer (6).

[Detta är en blogg. Syftet med bloggen är att informera och väcka tankar om angelägna ämnen. Åsikterna är skribentens och inte nödvändigtvis Gillbergcentrums.]