Framtida behandlingsstrategi för svår genetisk sjukdom hos barn
I en svensk pre-klinisk studie beskrivs en ny tänkbar behandlingsstrategi för den ovanliga och mycket svåra genetiska sjukdomen progeria, som ger extremt snabbt åldrande.
Den potentiella behandlingsmodell som forskarna vid Göteborgs universitet och Karolinska Institutet har identifierat riktar in sig på Hutchinson-Gilfords syndrom, en form av progeria som drabbar barn, är extremt aggressiv och gör att barnen snabbt åldras.
Fynden som gjorts i försök på möss, och nu publiceras i tidskriften eLife, visar att blockering av ett visst protein, ICMT, kan hämma sjukdomsutvecklingen utan att celldelning och tillväxt störs, en avgörande faktor för just barn.
Hutchinson-Gilfords syndrom, förkortat HGPS, orsakas av progerin, ett mutantprotein som genomgår två typer av strukturella modifieringar, farnesylering och metylering. Progerin ackumuleras binder felaktigt in i membran som omger cellkärnan, vilket leder till skador som gör att celler saktar ner i tillväxt och dör för tidigt. I de här processerna är just ICTM involverat.
Nuvarande behandlingar för HGPS förhindrar den ena av proteinprocesserna, progerinets farnesylering. På så sätt kan vissa symptom hos patienten förbättras, samtidigt som celldelningen i kroppen riskerar att stoppas.
Bättre överlevnad och vikt
Tidigare forskning har visat på möjligheten att inaktivering av ICMT, som normalt orsakar progerinets metylering, också skulle kunna förbättra symtom, utan påverkan på celldelning och celltillväxt. Det har dock bara kunnat påvisas i försök på mänsklig vävnad utanför kroppen, och på möss med progerialiknande tillstånd.
– Vi ville ta reda om fördelarna med behandlingen verkligen kunde konstateras i levande möss som hade sjukdomen, och om vi kunde använda befintliga läkemedel för att på ett säkert sätt reproducera effekterna av den genetiska inaktiveringen på cellnivå, säger Xue Chen, doktorand på institutionen för biovetenskaper och näringslära, Karolinska Institutet, och studiens förstaförfattare.
För ändamålet användes möss med framkallad Hutchinson-Gilfords syndrom, som själva producerade progerin, och forskarna fann att inaktivering av ICMT ledde till att mössen överlevde avsevärt längre, och vägde mer än de möss med progeria som inte behandlades.
De behandlade mössen hade också större muskelfibrer i skelettetmuskulatur, och liknade friska möss när det gällde muskelcellerna runt aorta, den stora artären i hjärtat som behövs för att transportera syrerikt blod. Ett resultat som är särskilt viktigt eftersom flertalet dödsfall hos barn med sjukdomen orsakas av just hjärt-kärlproblem.
Kan ge effektivare behandling
I ett nästa steg behandlade HGPS-celler från människa, och celler från möss med HGPS-liknande tillstånd, med en syntetisk kemikalie, C75, med kraftigt hämmande effekt på ICMT-proteinet. Behandlingen fördröjde nedbrytningen av celler, och stimulerade celldelning och celltillväxt.
När friska celler från människa, och celler från möss utan ICMT, behandlandes på motsvarande sätt uppstod inga signifikanta eller oväntade effekter. C75 hade alltså en tydlig specificitet för just Hutchinson-Gilfords syndrom.
Ytterligare fynd från studien visade att progerinet vid behandling med C75 hade omdirigerats och ansamlats i cellkärnorna, där det troligen inte gjorde någon skada.
– Vi hoppas att de här fynden ytterligare ska stimulera intresset för att hämma enzymet ICMT i syfte att hjälpa barn med progeria, säger Mohamed Ibrahim, forskare på Sahlgrenska Centrum för Cancerforskning vid Göteborgs universitet, och knuten till institutionen för kliniska vetenskaper.
– Det är fullt möjligt att vår strategi kommer vara mer effektiv än den behandling barnen får i dag eftersom den nuvarande behandlingen baseras på ett läkemedel som utvecklades för att behandla cancer och kan hämma cellers delnings- och överlevnadsförmåga, fortsätter han.
Martin Bergö är professor på Karolinska Institutet, och även knuten till institutionen för medicin på Sahlgrenska akademin, Göteborgs universitet.
– Men den här studien har vi tagit viktiga steg mot en validering av ICMT som potentiell måltavla för läkemedelsbehandling, som kan ge fördelar jämfört med befintliga behandlingar för barn med detta dödliga tillstånd, säger han.
Titel: A small-molecule ICMT inhibitor delays senescence of Hutchinson-Gilford progeria syndrome cells
Kontakt:
Mohamed Ibrahim, Göteborgs universitet, mohamed.ibrahim@gu.se
Martin Bergö, Karolinska Institutet, martin.bergo@ki.se
