Priset Årets avhandling finansieras av Dr Arnt Vestbys Forsknings-Stiftelse. Totalt prisas sju avhandlingar som försvarades under förra året, en för varje institution och dessutom ett pris för Årets avhandling vid Sahlgrenska akademin, som alltså går till Jesper Sundell och hans avhandling om optimering av behandling mot tuberkulos hos patienter som har hiv.
– Jag är jättestolt och väldigt hedrad. Det var en glad överraskning att jag får priset, och jag tycker verkligen det är roligt att gruppen och forskningsfältet uppmärksammas på det här sättet, säger Jesper Sundell, som försvarade sin avhandling i oktober förra året.
Prover från Rwanda
Tuberkulos dödar över en miljon människor i världen varje år. Tbc-bakterier kan finnas i kroppen i många år utan att orsaka sjukdom, men kan aktiveras om immunsystemet försvagas av andra sjukdomar, exempelvis hiv. Tuberkulos är idag en av de vanligaste dödsorsakerna för personer med hiv.
Jesper Sundell är utbildad apotekare, och genomförde sitt avhandlingsarbete med professor Michael Ashton som huvudhandledare. Studierna är genomförda på prover tagna under tidigare klinisk forskning i gruppen, som ger tillgång till frysta blod- och plasmaprover från hiv-patienter med tuberkulos i Rwanda. För att kunna mäta de läkemedelskoncentrationer och de produkter som läkemedlen bryts ned till inledde han sitt avhandlingsarbete med att utveckla den metod han behövde, som kombinerar masspektrometri med vätskekromatografi.
Substanser krockar
Standardbehandlingen för aktiv tuberkulos är en kombinationsbehandling av tre eller fyra läkemedel samtidigt (isoniazid, rifampicin, pyrazinamide och etambutol). Jesper Sundells avhandling visar att två av dessa standardläkemedel krockar med varandra: rifampicin och isoniazid. Att läkemedlen interagerar är känt sedan tidigare, men avhandlingen visar att rifampicin verkar påskynda bildning av metaboliten isonikotinsyra direkt från isoniazid.
– Isoniazid har ett komplext nedbrytningsschema. Substansen bryts ned till metaboliterna isonikotinsyra och acetylisoniazid, men acetylisoniazid kan sedan i sin tur brytas ned till isonikotinsyra, så det är svårt att veta varifrån metaboliten kommer, säger Jesper Sundell som använde matematiska modeller för att kunna beskriva ursprunget av metaboliten.
Han konstaterar att dosen av rifampicin verkar spela roll, där en högre dos snabbar på bildningen av isonikotinsyra från isoniazid. Just nu pågår kliniska prövningar där betydligt högre doser av rifampicin testas för behandling av tuberkulos. Fyndet att rifampicin snabbar på nedbrytningen av isoniazid är därför högaktuellt.
– Interaktionen mellan dessa läkemedel skulle kunna snabba på bildningen av andra toxiska metaboliter och därför öka risken för farliga biverkningar vid högre doser av rifampicin, säger Jesper Sundell.
Studien är liten, och resultaten behöver därför bekräftas. Avhandlingen beskriver dessutom en läkemedelskrock mellan rifampicin och ett av hiv-läkemedlen.
Precisionsmedicin
För två av tuberkulosläkemedlen föreslår Jesper Sundell i sin avhandling hur precisionsdosering skulle kunna förbättra behandlingen för enskilda patienter. Precisionsdoseringen tar hjälp av algoritmer baserade på patientspecifika egenskaper.
I studien analyserades genetisk information från patientproverna. Genom att analysera olika enzymer som kan påverka hur snabbt läkemedel omsätts i kroppen identifierades några genetiska varianter som potentiellt är intressanta för precisionsmedicin, där genetisk analys kan ge en bättre individuell dosering.
I avhandlingen föreslås även ett matematiskt tillvägagångssätt för att individanpassa behandlingen, genom att mäta känsligheten för ett visst läkemedel hos bakterierna från en person med tuberkulos och sedan använda den informationen för att justera dosen.
– Det finns studier som visar på att känsligheten hos icke-resistenta tuberkulosbakterier är viktig för hur väl behandlingen fungerar. Precisionsdosering baserat på egenskaper hos både patient och bakterie i kombination skulle troligtvis vara optimalt för att bota tuberkulos och samtidigt hålla nere risken för biverkningar, säger Jesper Sundell.
Nominerades av kollegor i gruppen
Jespers avhandling nominerades till priset Årets avhandling av sina kollegor Mikael Boberg och Emma Eckernäs. I nomineringen lyfter de fram att avhandlingen är ett imponerande exempel på hur en doktorand vid Sahlgrenska akademin bör planera, utföra och presentera sitt arbete.
Jesper Sundell är nu postdoktor vid Lunds tekniska högskola vid Lunds universitet, där han samarbetar med matematiker och ingenjörer i användning av artificiell intelligens, med syfte att skapa bättre metoder för precisionsmedicin.
