Hoppa till huvudinnehåll
Länkstig

Kvinnor och inflammation

Forskningsgrupp
Pågående forskning
Projektägare
Institutionen för medicin, Krefting Research Centre

Finansiär
Vetenskapsrådet, Novo Nordisk Fonden, ALF VG-region, Reumatikerfonden, Stiftelsen Professor Nanna Swartz fond, IngaBritt och Arne Lundbergs stiftelse, Cornells stiftelse, Gustaf V 80-års fond, Marie Sklodowska-Curie

Kort beskrivning

Könshormoner har stor inverkan på immunförsvaret vilket tydligt påverkar risken att drabbas av vissa sjukdomar. Exempelvis löper kvinnor har ökad risk att drabbas av autoimmuna sjukdomar och astma jämfört med män. Forskargruppen studerar hur det kvinnliga könshormonet östrogen påverkar immunsystemet vid inflammatoriska sjukdomar orsakade av autoimmunitet, allergi eller infektion.

Vår forskning

Projekten i gruppen fokuserar bland annat på att bestämma om mekanismerna för östrogens skyddande effekt vid ledgångsreumatism, artros och benskörhet medieras via lymfocyter eller stromaceller i lymfkörtlar och benmärg. Ett annat fokusområde är att identifiera mekanismerna för östrogens stimulerande effekt på immunresponser vid infektions- och allergi-inducerad luftvägsinflammation. Gruppens projekt spänner från grundforskning (in vitro och in vivo), till kliniska studier i samarbete med läkare vid Sahlgrenska universitetssjukhuset.

Huvudsakliga forskningsprojekt
 

Östrogens påverkan på immunsystemet vid artrit och osteoporos

Reumatoid artrit (RA) är en kronisk sjukdom som resulterar i ledinflammation och utveckling av benskörhet (osteoporos). Kvinnor drabbas oftare av RA jämfört med män och många kvinnor insjuknar i samband med klimakteriet då nivåerna av östrogen sjunker. Behandling med 17b-estradiol (östrogen) förbättrar sjukdomsförloppet vid RA både genom att minska inflammation och motverka osteoporos, men östrogen rekommenderas inte som långtidsbehandling på grund av risken för allvarliga biverkningar. Th17 celler är inblandade i sjukdomsutvecklingen vid RA genom att både öka ledinflammation och stimulera utmognad av osteoklaster som bryter ned skelettet. Östrogens påverkan på Th17 celler är i stort okänd, men studier från forskargruppen tyder på att östrogen påverkar Th17 cellers funktion vid RA. Syftet med detta projekt är att; (1) identifiera de mekanismer som ligger till grund för östrogens positiva effekter vid RA för att möjliggöra utveckling av effektivare behandlingar, samt att; (2) utvärdera en ny teknik för att på ett tidigt stadium kunna förutse utveckling av benskörhet hos RA patienter med hjälp av en klinisk studie.

Gruppmedlemmar som arbetar med projektet:

Intracellulära interaktioner mellan östrogen- och adenosin-signalering vid artros

Artros (OA) är en kronisk sjukdom där ledbrosket förstörs vilket resulterar i smärta och minskad ledfunktion. Artros ansågs läge vara en sjukdom orsakad av mekanisk ledpåverkan men under senare år har betydelsen av inflammation i utvecklingen av OA fått ökad uppmärksamhet. De specifika mekanismerna inblandade i sjukdomsutvecklingen måste dock klargöras. Kvinnor löper ökad risk att utveckla OA jämfört med män, och risken ökar i samband med klimakteriet då östrogennivåerna sjunker. Epidemiologiska studier tyder också på att östrogen spelar en viktig roll för artrosutvecklingen. Adenosin är en endogent producerad molekyl som kan utöva både pro- och anti-inflammatoriska effekter i lederna vilket regleras med signalering genom olika adenosinreceptorer. Djurstudier har visat att möss som saknar adenosinreceptor A2A spontant utvecklar OA men med mildare sjukdomssymptom hos honor jämfört med hanar. Intressant nog kan östrogen påverka uttrycket av adenosinreceptorer i celler. Syftet med detta projekt är att; (1) ta reda på hur östrogen- och adenosinsignalering interagerar i immunceller under utvecklingen av OA, och att; (2) identifiera hur dessa intracellulära signaleringsvägar kan utnyttjas för utveckling av nya behandlingsstrategier vid OA.

Gruppmedlemmar som arbetar med projektet:

Östrogens påverkan på immunresponser vid luftvägsinflammation

Könshormoner påverkar immunsystemets utveckling och funktion, vilket tydligt illustreras av ett kraftigare immunsvar hos kvinnor mot exempelvis infektion med influensavirus, samt av den ökade risken för kvinnor i fertil ålder att utveckla astma. De specifika mekanismerna som ligger till grund för könsskillnaderna i immunrespons vid luftvägsinflammation är inte klargjorda. Emellertid är det välkänt att östrogen kan uppvisa stimulerande eller hämmande effekter på olika delar av immunsystemet beroende på omständigheterna. Till exempel stimulerar östrogen antikroppssekretion från B-celler, men hämmar produktionen av olika pro-inflammatoriska cytokiner.
Syftet med det här projektet är att
1) identifiera de immunologiska mekanismer som är involverade i östrogens påverkan på immunresponser vid allergen- och virusinducerad luftvägsinflammation och att
2) bestämma hur stromaceller i primära och sekundära lymfoida organ är inblandade i den östrogenmedierade regleringen av immunsvaret.

Gruppmedlemmar som arbetar med projektet:

Scheffler JM, Grahnemo L, Engdahl C, Drevinge C, Gustafsson KL, Corciulo C, Lawenius L, Iwakura Y, Sjögren K, Lagerqvist MK, Carlsten H, Ohlsson C, Islander U 
Interleukin-17A: a Janus-faced regulator of osteoporosis 
Sci Rep. 2020 Mar 30;10(1):5692.

Results from this study show that IL-17A is an important mediator of cortical but not trabecular bone loss after ovariectomy. Also, IL-17A induces a two-sided effect on bone remodelling in the absence of estrogen, by increasing osteoclastogenesis and decreasing adipogenesis

Andersson A, Törnqvist A, Moverare-Skrtic S, Bernardi A, Farman HH, Krust A, Chambon P, Engdahl C, Lagerquist M, Windahl SH, Carlsten H, Ohlsson C, Islander U
Roles of activating functions 1 and 2 of estrogen receptor a in estrogen receptor-mediated regulation of lymphopoiesis
J Endocrinol. 2018 Feb;236(2):99-109

This is the first study to establish in detail that the presence of activating functions 1-2 of estrogen receptor alpha (ERαAF-1 and ERαAF-2) are required for the effects that estradiol and selective estrogen receptor modulators (lasofoxifene and raloxifene) confer on the development of B- and T-lymphocytes in bone marrow and thymus. 

Andersson A, Bernardi A, Nurkkala-Karlsson M, Stubelius A, Ohlsson C, Carlsten H, Islander U
Suppression of experimental arthritis and associated bone loss by a tissue-selective estrogen complex
Endocrinology. 2016 Jan 8:en20151820. 

This paper shows that a tissue-selective estrogen complex, comprising estradiol and the selective estrogen receptor modulator Bazedoxifene, suppresses experimental arthritis and prevents associated bone loss in a manner that is equally efficient to that of estradiol alone, albeit with minimal uteroproliferative effects.

Andersson A, Stubelius A, Nurkkala Karlsson M, Engdahl C, Erlandsson MC, Grahnemo L, Lagerquist MK, Islander U
Estrogen regulates T helper 17 phenotype and localization in experimental autoimmune arthritis
Arthritis Res Ther. 2015 Feb 13;17:32. 

This is the first study to characterize the effects of estradiol on Th17 cells in experimental autoimmune arthritis. We report that while estradiol treatment results in an increase in the numbers of Th17 cells in lymph nodes during the early phase of arthritis development, it also leads to a decrease in the numbers of Th17 cells in joints during established arthritis. Our data suggest that this may be caused by interference with the CCR6-CCL20 migration pathway, which is important for Th17-cell migration.