Grupp Martin Johansson

Sammanfattning av forskning

Jag har nyligen rekryterats från Lunds Universitet/Skånes universitetssjukhus (SUS-Malmö) och vår forskning utgör en fortsättning av de projekt som initierades där.

I första hand studerar vi två viktiga aspekter av njursjukdom. Projekten är distinkta, men också sammanlänkade.

Forskningsfokus – njurcancer

Det första forskningsområdet handlar om njurcancer (RCC). Denna malignitet uppvisar flera unika drag. Ur terapeutisk synvinkel, så har klassiska behandlingar som cytostatika eller strålning endast en marginell effekt på progressionen av RCC. Kirurgi kvarstår därför som den enda kurativa behandlingen, trots vissa förbättringar i överlevnad som följd av nyligen introducerade behandlingar i form av antiangiogenes genom RTK-hämning och immunonkologiska preparat som PDL1/PD1-hämmare.

Vidare och ur ett tumörbiologiskt perspektiv, så är alla former av njurcancer mer eller mindre sjukdomar som präglas av starkt avvikande cellulär ämnesomsättning. För närvarande undersöker vi därför ämnesomsättningen hos den vanligaste och mest elakartade formen av njurcancer, nämligen klarcellig njurcancer (CCRCC).

Den absoluta majoriteten av CCRCC initieras av biallelisk funktionsförlust av VHL-genen. Detta framkallar en så kallad pseudohypoxirespons genom stabilisering av de hypoxiinducerade transkriptionsfaktorerna HIF-1 och HIF-2, vilket resulterar i omfattande förändringar av den cellulära ämnesomsättningen (metabolismen) samt en mycket distinkt morfologi. Cellerna fylls med lipider och glykogen för att ackumulera energirika föreningar och cancervävnaden uppvisar en unik grad av vaskulärisering. Vårt mål är att undersöka denna pseudohypoxiska, cellulära ämnesomsättning i detalj för att kunna identifiera nya terapeutiska mål.

Vi har tidigare visat att CCRCC-celler i stort sett saknar funktionella mitokondrier (5). Detta medför att cancercellerna i hög grad är beroende av aerob glykolys för att skapa ATP. Under processen omvandlar cancercellerna glukos till pyrodruvsyra och sedan laktat, vilket gör dem unikt känsliga för blockad av denna metabola kedja.

En annan aspekt av detta gäller den uttalade tumörheterogenicitet som associeras med CCRCC. Vi fokuserar på CCRCC med så kallad eosinofil histologi. Denna variant är förenad med ökad malignitet och ytterligare förändringar av cellmetabolismen. Ett tredje forskningsområde riktar in sig mot de mekanismer som cancercellerna begagnar sig av för att ackumulera de lipider som leder till deras karaktäristiska fenotyp och histologi.

Slutligen studerar vi den näst vanligaste formen av njurcancer, papillär njurcancer (PRCC). För denna cancerform finns inga tillgängliga behandlingar. Här undersöker vi hur PRCC-celler interagerar med mikromiljön, tumörassocierade makrofager, andra immunceller samt eftersträvar även att utveckla nya behandlingsstrategier för denna cancerform.

Forskningsfokus - njurregeneration

Vårt andra huvudsakliga forskningsfokus rör njurregeneration. I ett globalt perspektiv så ökar njursjukdomar snabbt, men njurskador utvecklas endast om njurens regenerativa förmåga överskrids. Trots betydelsen av njurens regenerativa mekanismer, så är den cellulära basen för och kontrollen av njurregeneration ännu inte kartlagd.

Det traditionella synsättet på njurskada, är att slumpmässigt överlevande njurceller genomgår en så kallad epitelial mesenkymal transition för att sedan börja dela sig och återskapa njurepitelet. Detta har på senare tid kommit att utmanas genom ett alternativt koncept, där man menar att det finns en stam- eller progenitorcellspool lokaliserad till njuren.

Vi har tidigare identifierat en tubulär spridd cellpopulation i den mänskliga njuren, vilken är av vikt för njurregeneration (6,9). Dessa celler studerar vi för närvarande genom användandet av ett flertal olika angreppssätt. Målet är att ta reda på hur de regenerativa cellerna regleras för att sedan använda dessa principer för att behandla njurskada.

Nuvarande gruppmedlemmar

Martin Johansson, Professor, överläkare och forskargruppledare på Sahlgrenska Centrum för Cancerforskning.
Yvonne Arvidsson, PhD, Docent, Biomedicinsk analytiker
Rasmus Jakobsson, Doktorand, inom urologi
Michelle Kha, Doktorand
Sofia Johansson, Doktorand

Utvalda publikationer

1. Localization and regulation of pIgR in healthy and diseased human kidney.
   Krawczyk, K. M., Nilsson, H., Nyström, J., Lindgren, D., Leandersson K. Swärd K and Johansson M. E. American Journal of Pathology. Oct;189 (10):1933-1944. 2019.
    
2. Cell-Type-Specific Gene Programs of the Normal Human Nephron Define Kidney Cancer Subtypes.
   Lindgren D, Eriksson P, Krawczyk K, Nilsson H, Hansson J, Veerla S, Sjölund J, Höglund M, Johansson ME, Axelson H. Cell Reports. Aug 8;20(6):1476-1489. 2017.
    
3. Orellanine specifically targets renal clear cell carcinoma.
   Hedman H, Buvall L, Najar D, Lundstam S, Herrmann A, Wallentin H, Roos E, Nilsson U.A, Johansson M, Nyström J & Haraldsson B. Oncotarget. Jul 25;8(53):91085-91098. 2017.
    
4. Papillary renal cell carcinoma-derived chemerin, IL-8 and CXCL16 promote monocyte recruitment and differentiation into foam-cell macrophages.
   Krawczyk K, Nilsson H, Allaoui R , Lindgren D, Arvidsson M, Leandersson K and Johansson ME. Laboratory Investigation, Nov;97(11):1296-1305. 2017.
    
5. Primary clear cell renal carcinoma cells display minimal mitochondrial respiratory capacity resulting in pronounced sensitivity to glycolytic inhibition by 3-Bromopyruvate.
   Nilsson H, Lindgren D, Mandahl Forsberg A, Hallin U, Axelson H, Mulder H and Johansson ME. Cell Death and Disease. Jan 8:6. 2015.
    
6. Evidence for a morphologically distinct and functionally robust cell type in the proximal tubules of human kidney.
   Hansson J, Hultenby K, Lindgren D, Cramnert C, Axelson H and Johansson ME. Human Pathology. Feb;45(2):382-93. 2014.
    
7. Increased Expression of the Very Low-Density Lipoprotein Receptor Mediates Lipid Accumulation in Clear-Cell Renal Cell Carcinoma.
   Perman-Sundelin J, Ståhlman M, Lundqvist A, Levin M, Parini P, Johansson ME*, Borén J* PLoS One. 7(11). 2012.
    
8. Sarcomatoid conversion of clear cell renal cell carcinoma in relation to epithelial-to-mesenchymal transition.
   Boström AK, Möller C, Nilsson E, Elfving P, Axelson H and Johansson ME. Human Pathology. May;43(5):708-19. 2012.
    
9. Isolation and characterization of progenitor-like cells from human renal proximal tubules.
   Lindgren D, Boström A-K, Nilsson K, Hansson J, Sjölund J, Möller C, Jirström K, Nilsson E, Landberg G, Axelson H, and Johansson ME. American Journal of Pathology. Feb;178(2):828-37. 2011.

Fler publikationer från grupp Martin Johansson på PubMed