Lukas Holmegaard – Biomarkers in Ischemic Stroke and Cerebral Small Vessel Disease

Opponent och betygsnämnd

Opponent: docent Joachim Burman, Institutionen för medicinska vetenskaper, Uppsala universitet, Uppsala

Betygsnämnd: professor Helena Filipsson Nyström (ordf.), docent Ioanna Markaki (KI) och docent Clas Malmeström

Bra att veta

Disputationen hålls på svenska

Ordförande för disputationsakten: professor Anja Smits

Biomarkörer för stroke

Stroke innebär att man plötsligt drabbas av neurologiska bortfall, till exempel ensidig förlamning, talsvårigheter eller synfältsbortfall, till följd av en störning i hjärnans blodkärl. 

Ungefär var femte person får en stroke någon gång under livet och det är den näst vanligaste dödsorsaken i världen och den vanligaste orsaken till förvärvad funktionsnedsättning hos vuxna. De samhällsekonomiska kostnaderna för stroke beräknas överstiga en procent av den globala bruttonationalprodukten.

I cirka 80 procent av fallen orsakas stroke av en blodpropp i ett av hjärnans kärl, så kallad ischemisk stroke (ischemi = brist på blodtillförsel), vilket är den form av stroke som studeras i denna avhandling. I resterande 20 procent av fallen orsakas stroke av att ett blodkärl brister och ger upphov till en hjärnblödning, så kallad hemorragisk stroke (hemorragi = blödning från ett brustet blodkärl). 

Om inte blodflödet återställs inom mycket kort tid från det man insjuknat i ischemisk stroke, från minuter till några få timmar, uppstår en permanent hjärnskada, en så kallad hjärninfarkt, som kan drabba olika delar av hjärnan och därför ge olika symtom.

En blodpropp i ett av hjärnans kärl kan ha flera olika orsaker och utlösas av olika sjukdomar. Stroke betraktas därför inte som en enskild sjukdom utan som ett kliniskt syndrom, vilket i medicinsk mening innebär ett mönster av symtom och tecken som kan ha flera bakomliggande orsaker. En vanlig mekanism är att en blodpropp bildas på ett ställe i kroppen, lossnar och följer med blodet till hjärnan där den, en så kallad embolus, fastnar och täpper till kärlet. En annan mekanism är att blodproppen bildas direkt på plats i ett av hjärnans kärl, en så kallad tromb. De vanligaste orsakerna är 
1) kardioembolism (kardia = hjärta), där blodproppen har bildats i hjärtat, till exempel till följd av förmaksflimmer, 
2) storkärlssjukdom, där blodproppen har bildats i ett av halskärlen till följd av ateroskleros (åderförfettning/åderförkalkning) och 
3) småkärls­sjukdom, där en tromb bildas lokalt i ett av hjärnans små kärl. 

I vissa fall lyckas man, trots omfattande utredning, inte fastställa varifrån blodproppen kommer. Detta kallas kryptogen stroke (kryptos = dold) och är särskilt vanligt hos yngre personer som drabbas av stroke. Att inte hitta den bakomliggande orsaken är problematiskt eftersom olika sjukdomar kräver olika behandlingar för att minska risken för återinsjuknande i stroke.

Småkärlssjukdom, som också undersökts i denna avhandling, anses vara en sjukdomsprocess med generell utbredning i hjärnans små kärl. Förutom att vara en vanlig orsak till ischemisk stroke ligger småkärlssjukdom även bakom majoriteten av hjärnblödningar hos äldre, är en bidragande faktor i omkring hälften av alla fall av demens och är en vanlig orsak till gångstörningar och balansproblem hos äldre. Orsakerna till småkärlssjukdom och de mekanismer som ligger bakom dess utveckling är fortfarande bristfälligt kända, och effektiv behandling saknas. En bidragande förklaring till detta är att man med dagens teknik inte kan avbilda de kärl i hjärnan som drabbas av sjukdomen, då de är för små för att synliggöras. Detta gör sjukdomen besvärlig att studera och försvårar även möjligheterna att utvärdera effekten av olika behandlingar.

Det övergripande syftet med avhandlingen har varit att undersöka om biomarkörer kan bidra till förståelse, diagnostik och handläggning av ischemisk stroke och cerebral småkärlssjukdom. Med biomarkörer avses här ämnen i blodet eller markörer på hjärnavbildning, till exempel förändringar som syns på bilder från magnetresonans­tomografi (MRT), som speglar sjukdomsprocesser eller kroppens svar på en behandling. De fyra delarbetena i avhandlingen bygger på ”Sahlgrenska Academy Study on Ischemic Stroke” (SAHLSIS) i vilken 600 personer mellan 18 och 69 år med ischemisk stroke och en jämförelsegrupp av friska kontrollpersoner deltog. Personerna med ischemisk stroke följdes upp efter tre månader, och de som undersökts med MRT av hjärnan på Sahlgrenska universitetssjukhuset erbjöds även en sjuårsuppföljning, medan kontrollpersonerna undersöktes vid ett tillfälle.

I delarbete I undersöktes den generella utbredningen och utvecklingen av småkärls­sjukdom hos personer som drabbats av ischemisk stroke, även i de fall där småkärlssjukdomen inte var den bakomliggande orsaken till stroken. Som mått på sjukdomens utbredning användes så kallade vitsubstansförändringar, som kan ses vid MRT av hjärnan. Dessa förändringar avspeglar skador i hjärnans vita substans till följd av småkärlssjukdom och mättes både vid insjuknandet och sju år senare. Resultaten visade att förekomst av tydliga vitsubstansförändringar var kopplad till högre ålder och högt blodtryck. En ökning av vitsubstansförändringarna över tid var framför allt kopplad till högre ålder och till att tydliga vitsubstansförändringar fanns redan vid strokeinsjuknandet, men inte till riskfaktorer för kärlsjukdomar eller strokeorsak.

Proteinet neurofilament light chain (NfL) läcker ut i blodet från nervceller som skadas eller dör. I delarbete II undersöktes om blodnivåer av NfL kan användas som en markör för den nervcellsskada som uppstår till följd av småkärlssjukdom. Efter en ischemisk stroke stiger NfL kraftigt på grund av den akuta nervcellsskadan. Detta kan maskera den betydligt mindre ökning som beror på småkärlssjukdom. För att NfL ska kunna användas som markör för småkärlssjukdom behöver man därför veta när den akuta påverkan efter en stroke har klingat av. Analyserna som presenteras antyder att NfL når sin topp cirka en månad efter ischemisk stroke och sedan minskar med ungefär 50 procent efter tre månader och med 99 procent efter nio månader. Efter sju år var NfL-nivåerna kopplade både till omfattningen av vitsubstansförändringar och till hur mycket dessa hade ökat sedan stroken inträffade.

I delarbete III undersöktes proteinet brain-derived tau (BD-tau). Liksom NfL läcker det ut i blodet från skadade eller döende nervceller, men till skillnad från NfL är det specifikt för nervceller i det centrala nervsystemet. Studien visar att blodnivåerna av BD-tau i det akuta skedet efter ischemisk stroke var relaterade till infarktens storlek. När BD-tau dessutom lades till faktorer som ålder och graden av akuta neurologiska bortfall som mått på strokens svårighetsgrad förbättrades möjligheten att förutsäga vilka patienter som skulle komma att få en bra eller sämre funktionsförmåga efter stroke.

I delarbete IV undersöktes patienter med kryptogen stroke och patienter med stroke orsakad av storkärlssjukdom samt friska kontrollpersoner. Det undersöktes om samtidig mätning av flera inflammationsrelaterade proteiner kan öka förståelsen för mekanismer som bidrar till uppkomsten av stroke. Det analyserades även om det går att identifiera mönster av proteinnivåer som kan ge ledtrådar till de bakomliggande orsakerna hos individer med kryptogen ischemisk stroke. Resultatet visar att proteinprofilerna hos båda grupperna av strokepatienter var mycket lika, men att de tydligt skilde sig från profilerna hos kontrollpersonerna. Vidare fann vi att profilen hos patienter med kryptogen stroke och samtidig hög risk för ateroskleros liknade den hos dem med storkärlssjukdom, medan den skiljde sig från profilen hos personer med kryptogen stroke och låg risk för ateroskleros.

Sammanfattningsvis ger bildbiomarkörer från MRT hjärna och blodbiomarkören NfL kompletterande information: MRT fångar de ackumulerade effekterna av småkärls­sjukdom på hjärnan, medan NfL speglar sjukdomens aktivitet under de senaste månaderna. Detta antyder att blodprovstagning för analys av NfL kan minska behovet av upprepade MR-undersökningar för att följa småkärlssjukdomens aktivitet. Nivåer av både NfL och BD-tau i blodet är korrelerade till hjärninfarktens storlek, och särskilt BD-tau kan förbättra precisionen i förutsägelser om vilka patienter som återfår god funktionsförmåga och vilka som inte gör det efter ischemisk stroke. Profiler av inflammatoriska proteiner i blodet kan ge ledtrådar till den verkliga orsaken till insjuknandet i undergrupper av kryptogen stroke och bidra till att identifiera patienter som kan ha nytta av riktad behandling för att minska risken för återinsjuknande.