Inflammatoriska hudsjukdomar, hudlymfom och genodermatoser

D-vitamin är ett kolesterolderiverat hormon som bildas i huden vid exponering för ultraviolett B-strålning (UVB) och har en central betydelse för keratinocyternas proliferation och differentiering.

Atopisk dermatit (AD) och psoriasis är de vanligaste inflammatoriska hudsjukdomarna och drabbar cirka 10% respektive 3% av befolkningen. Hudlymfom är en ovanlig och i dagsläget obotlig sjukdom, där ungefär en av tio drabbade individer utvecklar ett allvarligt sjukdomsförlopp med spridning till lymfkörtlar och inre organ. Risken för hudlymfom är ökad hos personer med inflammatorisk hudsjukdom, men bakomliggande mekanismer än ännu inte helt klarlagda.

D-vitaminets hälsoeffekter är välstuderade, men trots det har samband mellan serumnivåer av D-vitamin och kliniska utfall visat motstridiga resultat. En möjlig förklaring till de tidigare motstridiga forskningsresultaten är bristande metoder för att bedöma D-vitaminstatus, där fritt D-vitamin i serum kan vara en mer relevant biomarkör jämfört med total D-vitaminnivå. Vår forskargrupp studerar därför D-vitaminomsättningen hos patienter med inflammatoriska hudsjukdomar och hudlymfom genom analyser av blod- och hudprover före och efter olika behandlingar. I tidigare studier har vi analyserat fritt D-vitamin och D-vitaminbindande protein (DBP) hos patienter med AD och psoriasis för att utvärdera deras potentiella kliniska relevans. I en större patientkohort kommer vi vidare att analysera D-vitaminrelaterade molekyler och inflammationsparametrar i blod.

Både inflammatoriska hudsjukdomar och hudlymfom kan behandlas effektivt med UVB-ljusbehandling. Behandlingen har väldokumenterade immunmodulerande effekter och dessa anses delvis vara medierade via D-vitamin. Det är dock fortfarande oklart om D-vitaminproduktionen skiljer sig mellan frisk och sjuk hud. Dessutom är flera aspekter av D-vitaminomsättningen hos dessa patientgrupper ännu inte fullständigt kartlagda.

Våra studier undersöker hur UVB-exponering påverkar lokal D-vitaminproduktion i huden, dess relation till serumnivåer samt effekter på lokal och systemisk inflammation vid AD, psoriasis och hudlymfom. Avancerade metoder, såsom RNAscope® in situ-hybridisering, immunhistokemi och masspektrometrisk avbildning används.

Projektets övergripande syfte är att öka förståelsen för D-vitaminets roll vid inflammatoriska hudsjukdomar och hudlymfom och därigenom möjliggöra mer individanpassad D-vitaminbehandling för utvalda patientgrupper.

D-vitamin är ett hormon som produceras i huden vid exponering av ultraviolett ljus B (UVB). Utöver sin väletablerade betydelse för skeletthälsan har D-vitamin även immunmodulerande effekter som kan vara av relevans vid både atopisk dermatit (AD) och psoriasis. UVB-ljusbehandling är en effektiv och etablerad behandlingsform vid båda sjukdomstillstånden. Vi tror att den terapeutiska effekten av UVB-behandling i huden kan vara kopplad till den lokala produktionen av D-vitamin.

I detta forskningsprojekt har vi därför fokuserat på att analysera D-vitaminreceptorn (VDR) och D-vitaminbindande proteinet (DBP) i hudvävnad. Målet med projektet är att kartlägga hur VDR och DBP uttrycks i huden hos individer med AD och psoriasis, samt om och hur uttrycket påverkas av olika behandlingsmetoder. 

Hudprover har tagits från patienter med AD och psoriasis från sjuk hud och från till synes frisk hud före och efter olika behandlingar. Patienterna med AD fick UVB-ljusbehandling, medan patienterna med psoriasis fick antingen UVB-ljusbehandling eller ett biologiskt läkemedel (etanercept). Hudvävnaden har analyserats med immunhistokemi och RNAscope® in situ hybridisering.

Resultaten från detta projekt förväntas ge en fördjupad förståelse för D-vitaminets roll vid AD och psoriasis på molekylär nivå. Den kunskap som genereras kan bidra till utvecklingen av mer individanpassade behandlingsstrategier. Metoderna planeras även att användas i framtida studier av patienter med hudlymfom samt andra inflammatoriska hudsjukdomar.

Time-Of-Flight Sekundärjons-masspektrometri (TOF-SIMS) är en avbildande teknik som kan identifiera grundämnen och organiska molekyler. I pilotstudier har vi påvisat en ny unik applikation av metoden som gör det möjligt att studera fördelning och kvantifiering av lipider, D-vitamin och dess metaboliter i huden. TOF-SIMS blir därför ett värdefullt verktyg i våra delprojekt.

Det metabola syndromet med obesitas och lipidrubbningar är vanligt hos patienter med psoriasis. Obesitas medför svårare psoriasis och kan dessutom försämra svaret på given behandling. Flera studier visar att fettväven är involverad i uppkomsten av psoriasis genom systemisk påverkan på huden. Denna påverkan har tidigare kopplats till bukfett men nyare rön visar att underhudsfett kan ha en direkt effekt på överliggande hud. Vi har med avancerad mikroskoperingsteknik (non-linear microscopy (NLM) och mass spectometry imaging (MSI)) visat att lipidinnehållet i psoriasisplack är högre än i opåverkad hud och normaliseras vid ljusbehandling. Om lipidprofilen förbättras av ljus- och/eller systembehandling tyder det att det finns potential att tidigt insatt behandling av psoriasis genom påverkan på lipidmetabolismen i huden kan minska risken för följdsjukdomar kopplade till rubbad fettmetabolism. Flera studier med nyare tekniker behövs för att vidare undersöka rollen av de observerade lokala lipidförändringar på systemisk inflammation.

Vår användning av MSI inklusive TOF-SIMS för att studera lipider och D-vitamin i hud- och underhudsfett ger oss unika möjligheter att visualisera distributionen av dessa molekyler i den biokemiska processen i vävnaden och att kvantifiera dess metaboliter. 

Huvudmålet med detta projekt är att definiera hur tid på dygnet påverkar den biologiska funktionen i mänsklig hud och hur denna tidsmässiga reglering förändras vid inflammatoriska hudsjukdomar. Genom att kombinera ex vivo-modeller av human hud med multi-omics-analyser kommer projektet att skapa det första cirkadiska atlaset över frisk mänsklig hud, som fångar dynamiska förändringar i genuttryck och proteiner under dygnets gång. Detta atlas kommer att fungera som en referensram för att undersöka tidsmässig dysreglering vid psoriasis och andra hudsjukdomar, vilket kan bidra till en mer precis förståelse av sjukdomsmekanismer och lägga grunden för tidsanpassade dermatologiska behandlingar.

Psoriasis och atopisk dermatit (AD) är inflammatoriska hudsjukdomar som ger upphov till varierande symtom. Psoriasis är en immunmedierad systemsjukdom som kan involvera hud, leder, nervsystem och tarm. AD, å andra sidan, kännetecknas av en defekt hudbarriär i kombination med ett överreaktivt immunförsvar. Sjukdomarnas påverkan sträcker sig bortom det fysiska och kan ha betydande konsekvenser för individens självkänsla och sociala liv, vilket gör förståelsen av dessa tillstånd viktig ur både medicinskt och psykosocialt perspektiv. Depression kännetecknas av ihållande nedstämdhet och minskat intresse eller glädje.

Flera tidigare studier har visat att inflammatoriska hudsjukdomar och depression har en dubbelriktad relation och kan påverka varandra. I båda tillstånden har man observerat tecken på ökad systemisk inflammation. Studier har även visat att både bakterie- och svampfloran i tarmen är förändrad hos patienter med psoriasis och depression jämfört med friska individer. Syftet med de genomförda studierna var därför att undersöka hur tarmfloran, inklusive både bakterier och svampar, förändras hos patienter med psoriasis vid behandling med biologiska läkemedel. Parallellt analyserades inflammatoriska parametrar i form av kalprotektin i feces och serum samt ett flertal cytokiner.

Tarmflorans sammansättning analyserades genom sekvensering av V3–V5-regionen i 16S rRNA-genen för bakterier och ITS2-regionen i 18S rRNA-genen för svampar. Korrelationsanalyser utfördes även mot flera skattningsskalor och livsstilsfaktorer för att identifiera eventuella samband med specifika mikroorganismer. Kalprotektin analyserades med ELISA och cytokiner med ELLA-teknik. Forskningsområdet är relativt nytt och outforskat, och dessa initiala studier bidrar med viktig deskriptiv kunskap som grund för framtida, mer omfattande undersökningar.

De studier som hittills genomförts inkluderade patienter som initialt behandlades med TNFα-hämmare men som senare uppvisade otillräcklig behandlingseffekt. Patienterna inkluderades därför inför byte till brodalumab, en IL-17-receptorhämmare. Feces- och serumprover samlades in före behandlingsbytet samt 12 veckor efter insatt behandling. TNFα och IL-17A är proinflammatoriska cytokiner som driver immunaktivering och inflammation, särskilt vid autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar. Hämning av dessa cytokiner leder till minskad inflammation och vävnadsskada, vilket kan lindra sjukdomsaktivitet men samtidigt innebära en viss ökad infektionsrisk.

Analysen visade att majoriteten av bakterierna tillhörde de dominerande bakteriefyla Firmicutes och Bacteroidetes, medan Ascomycota var den dominerande svampgruppen. Ingen signifikant förändring i tarmflorans sammansättning observerades efter behandlingsbyte till brodalumab, och inga specifika bakterie- eller svampstammar kunde kopplas till svårighetsgrad av psoriasis eller depression. Kalprotektinnivåerna var förhöjda hos patienter med psoriasis men påverkades inte signifikant av behandlingsbytet. En ökning av serum-IL-17A observerades, vilket överensstämmer med brodalumabs verkningsmekanism. Eftersom läkemedlet blockerar IL-17-receptor A snarare än att neutralisera IL-17A direkt, förhindras receptorförmedlad nedbrytning av cytokinen, vilket leder till ackumulering i cirkulationen utan att detta speglar ökad systemisk inflammation. Inga signifikanta förändringar noterades för övriga analyserade cytokiner.

Att tarmfloran inte förändrades efter behandling är ett värdefullt fynd som bidrar till ökad förståelse för hur biologiska läkemedel påverkar kroppen. Denna kunskap kan i framtiden ligga till grund för mer individanpassade behandlingsstrategier vid psoriasis. Liknande studier planeras även för andra inflammatoriska hudsjukdomar och hudlymfom. Målet är att genomföra större och mer omfattande studier som kan ge en tydligare bild av tarmflorans roll vid psoriasis, bland annat genom inkludering av metagenomiska analyser i större patientkohorter än vad som tidigare studerats.

Studien är ett samarbetsprojekt mellan Hudkliniken vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset (SU) och reumatologiska enheter inom Västra Götalandsregionen (VGR), inklusive SU, Skaraborgs Sjukhus (SkaS) i Skövde och Södra Älvsborgs Sjukhus (SÄS) i Borås. Syftet är att parallellt följa och jämföra patienter med psoriasis (PsO), nydiagnostiserad psoriasisartrit (PsA) och reumatoid artrit (RA) för att identifiera prediktorer för sjukdomarnas förlopp och svårighetsgrad, behandlingssvar, samsjuklighet, livskvalitet samt hälsoekonomiska aspekter.

Patienter med PsO samt nydiagnostiserad PsA och RA inkluderas i studien. Forskningsbesök genomförs vid inklusion samt efter 1 och 3 år, med planerade uppföljningar även efter 5 och 10 år. Vid varje besök genomförs kliniska undersökningar av hud och leder, och patienterna besvarar strukturerade enkäter.

Omfattande provtagning utförs, inklusive serum, plasma, perifera mononukleära blodceller (PBMC), DNA, RNA och feces, för framtida analyser av biomarkörer, genetiska faktorer, autoantikroppar och mikrobiota. Hudbiopsier tas hos patienter med psoriasis. Inklusion av patienter pågår för närvarande intensivt vid samtliga deltagande studiecentra.

Studien förväntas utgöra en långsiktig plattform för ett stort antal forskningsprojekt. Figuren nedan illustrerar ett initialt flödesschema, även om den slutliga kohorten förväntas bli större än vad som anges där.

Studien är ett samarbetsprojekt mellan Gastroenterologi, Dermatologi och Reumatologi på Sahlgrenska Universitetssjukhuset (SU). Syftet med studien är att individualisera, förenkla och förbättra monitoreringen av patienter med psoriasis (PsO), psoriasis artrit (PsA) och reumaroid artrit (RA) som behandlas med metotrexat (MTX), samt att hitta prediktorer för utveckling av leverfibros genom att kombinera sedvanlig rutinblodprovstagning (FIB-4) med nya fibrosmarkörer och imaging. Patienter med PsO, PsA och RA behandlade med MTX (>3 mån – 10 år) inkluderas i studien från hudkliniken och reumatologiskliniken på SU. Kontroller i studien är patienter med samma diagnos, men utan MTX-behandling. Datainsamlingen inkluderar kumulativ MTX-dos, tidigare levervärden, komponenter av metabolt syndrom, livsstilsfaktorer (alkoholvanor, rökning, fysisk aktivitet), samsjuklighet, medicinering och blodprovstagning. Samtliga patienter genomgår icke-invasiv undersökning av levern med två metoder (transient elastography (TE) och acoustic radiation force impulse (ARFI). Resultat av TE och ARFI analyseras i relation till övriga insamlade data med statistiska analyser.

Mål: att undersöka kopplingen mellan psoriasis, samsjukligheter och livsstilsfaktorer, så som obesitas, kondition och stress. I avslutade stora registerstudier baserade på data från bland annat det svenska Värnpliktsregistret, har vi påvisat en koppling mellan låg kondition vid 18 års ålder och en ökad risk att drabbas av psoriasis senare i livet (Pressmeddelande). Med hjälp av data från samma register har vi även kunnat påvisa en koppling mellan låg stresstolerans vid 18 års ålder och en ökad risk att drabbas av psoriasis senare i livet (Pressmeddelande). 

I pågående projektet BEST-Pso undersöker vi, med tanke på psoriasis starka koppling till obesitas, hur obesitaskirurgi påverkar sjukdomsaktiviteten av psoriasis. BEST-Pso är en prospektiv långtidsuppföljning av patienter med psoriasis som genomgår fetmakirurgi, samt en kontrollgrupp. Studien utgör en del av den randomiserade kontrollerade multicenterstudien BEST som jämför utfallet av de två vanligaste fetmakirurgiska metoderna (gastric bypass och sleeve gastrektomi). Patienterna följs under fem års tid med enkäter om bland annat sjukdomsaktivitet, påverkan på livskvalitet och komorbiditeter, så som depression och ledsymtom. 

I pågående projektet Gen-Pso, som utgör en del av BEST-Pso, kartläggs förekomsten av genitala symtom av psoriasis och påverkan på sexuell funktion över tid. 

Mål: att ta fram verktyg för tillförlitlig distansutvärdering av psoriasis. För att anpassa bedömningen av psoriasis till den alltmer digitaliserade vården har vi översatt och validerat ett verktyg för egenmonitorering av psoriasis till svenska. (Länk till publikation) Vi planerar nu att validera verktyget i större skala.

I samarbete med Sveriges övriga universitetskliniker för hud- och könssjukvård och patientorganisationen Atopikerna utförs studier av effekt och biverkningar av konventionella och nya systembehandlingar vid atopiskt eksem. Studierna utgår från real world- data insamlade via SwedAD (Svenskt kvalitetsregister för atopisk dermatit) och andra nationella hälsoregister. Projekten syftar till att identifiera vilka faktorer som är av betydelse för ett gott behandlingsval och resultat.

Topical steroid withdrawal (TSW) beskrivs som en biverkan vid användning av kortisonkräm, huvudsakligen karaktäriserad av intensivt röd och smärtande hud. Den föreslagna mekanismen är ett beroende av kortisonkräm som leder till abstinenssymtom när behandlingen avbryts. TSW diskuteras mycket på nätet och i sociala medier. Diskussionen drivs huvudsakligen av vittnesmål från drabbade individer. Sjukvården har förhållit sig avvaktande till TSW som begrepp eftersom det finns många olika tänkbara förklaringar till symtomen (relaterade till såväl kortisonkräm som grundsjukdomen) vid sidan av en hypotetisk beroendemekanism. 

I avsaknad av en klinisk definition så genomför vi enkät- och intervjustudier där forskningspersoner med atopiskt eksem som har identifierat att de är drabbade av TSW får karaktärisera sina symtom och erfarenheter. Syftet är att bidra till en klinisk beskrivning av TSW som kan definiera populationer för fortsatta studier av tänkbara orsaker till de symtom som tillskrivs TSW. 

Projektet är ett samarbete mellan Linköpings universitet, Umeå universitet och patientorganisationen Atopikerna under ledning av Mikael Alsterholm vid Sahlgrenska Akademin.

Forskningsprojektet om TSW i media:
Länk till inslag på Sveriges Radio

Mycosis Fungoides (MF) och Sézarys syndrom (SS) är kutana T-cellslymfom som är kroniska tillstånd och anses vara behandlingsbara men kan inte botas. 

Sézarys syndrom är en mer aggressiv subtyp av kutana lymfom som inte bara involverar huden utan även blod och lymfkörtlar.  Diagnosen av hudlymfom kan vara utmanande och både kliniska aspekter och symtom varierar mycket beroende på sjukdomsstadiet. 

Trots allvarlighetsgrad av sjukdomen saknar vi kunskap om epidemiologiska och kliniska egenskaper, histopatologi, immunfenotyper och bakomliggande molekylärbiologi. 

Även om det anses obotligt, kan behandling för kutana lymfom stoppa sjukdomsprogression, minska klåda och uppnå sjukdomskontroll. Både lokala och systemiska behandlingar används men det är oklart vilka behandlingsalternativ som är mest effektiva. 

I vår retrospektiva, registerbaserade studie av MF patienter i Västra Götaland observerades att majoriteten av patienterna diagnostiserades i tidiga sjukdomsstadier och samtidigt uppvisade god överlevnad. Tiden till diagnos var emellertid lång, med en median på 3,3 år. En ökad risk för kardiovaskulär sjukdom samt en förhöjd risk för utveckling av sekundära maligniteter visades. Behandlingar hos denna patienterna har varit adekvat anpassade efter sjukdomsstadium och betonar betydelsen av topikala kortikosteroider som en integrerad del av behandlingen. Fototerapi i form av UVB och PUVA utgör effektiva behandlingsalternativ vid tidig sjukdom, men kan även vara av värde vid avancerad sjukdom i kombination med acitretin.

I vår studie av patienter med Sézarys syndrom (SS) i Västra Götaland framkom att det histopatologiska utfallet var icke-diagnostiskt i 20 % av fallen och att endast 35 % av patienterna uppvisade den klassiska triaden. Patienterna hade en kort medianöverlevnad på 2,1 år, vilket understryker sjukdomens aggressiva förlopp. Kombinationsbehandlingar med trippelbehandling bestående av extrakorporeal fotofares (ECP), interferon-α (IFN-α) och retinoider uppvisade längst tid till nästa behandling (TTNT) om 14,1 månader.

I båda studierna påvisades en hög förekomst av hudcancer vilket motiverar vår fortsatt forskning.

Genodermatoser är ärftliga hudsjukdomar som uppstår på grund av genetiska mutationer. Dessa sjukdomar kan påverka huden, naglarna, håret och ibland även andra organ. Det finns olika typer av genodermatoser, och de kan variera i svårighetsgrad och symtom. Dem flesta genetiska hudsjukdomar är sällsynta. Enligt Europeiska unionen definieras en sjukdom som sällsynt om den drabbar färre än 1 av 2 000 medborgare. Sällsynta sjukdomar drabbar cirka 6 % av världens befolkning och således uppskattningsvis lider cirka en halv miljon svenska medborgare av en sällsynt sjukdom. Som ett resultat av deras låga prevalens utgör sällsynta sjukdomar globala hälsoutmaningar. Forskning, allmän kunskap, medicinsk erfarenhet, diagnostik och behandling är begränsad på grund av deras låga prevalens. Många av dessa sjukdomar kan vara tillräckligt allvarliga för att försämra livskvaliteten eller till och med hota livet. 

Vi har tidigare publicerat en artikel om 73 olika genodermatoser i Sverige mellan 2001–2020 och presenterat deras incidens och prevalenser vilket har orsakat bättre förståelse vad gäller denna patientgrupps sjukvårdsbehov. Vi har totalt presenterat 13 318 personer med genodermatoser vilket var större än vad vi har beräknat grovt innan (Länk till publikation)

Den vanligaste ärftliga hudsjukdomen i både lokala och nationella kohorten var porokeratosis med en prevalens på 1:4 000 och hade större risk att utveckla keratinosit cancer och melanoma (lLänk till publikation).

I ett av våra forskningsprojekt har vi undersökt hur nya lasermikroskopiska tekniker kan förbättra diagnostiken av porokeratos, en grupp genetiskt betingade hudförändringar som ofta kräver hudbiopsi för säker diagnos. Målet var att se om moderna, helt icke‑invasiva metoder skulle kunna ersätta eller komplettera traditionell histopatologi.

Vi utvärderade tre avancerade mikroskopitekniker:

• RCM (reflektionskonfokalmikroskopi) – ger detaljerade realtidsbilder av hudens yttersta lager och gör det möjligt att se cellstrukturer utan att ta prov.
• MPM (multiphotonmikroskopi) – använder laserljus för att avbilda hudens djupare strukturer genom autofluorescens från vävnaden. (Länk till publikation)
• FLIM (fluorescenslivstidsmätning) – mäter hur lång tid en fluorescenssignal varar och ger information om hudens biokemi, vilket kan hjälpa till att skilja olika typer av vävnadsförändringar åt. (Länk till publikation) 

Syftet med dessa metoder är att utveckla snabbare, mer patientvänliga och träffsäkra sätt att diagnostisera hudsjukdomar utan att behöva ta bort vävnad. 

Dariers sjukdom

Dariers sjukdom är en ärftlig hudsjukdom som orsakas av en mutation i ATP2A2‑genen. defekten leder till att hudcellerna inte kan hålla ihop som de ska, vilket ger upphov till små, hyperkeratotiska hudförändringar, nagelförändringar och periodvisa skov. Sjukdomen är livslång men varierar i svårighetsgrad mellan olika personer. För att kartlägga Darier sjukdom i Sverige använde vi två patientgrupper:

• En lokal kohort från Sahlgrenska Universitetssjukhuset (2016–2020), identifierad via journalsökningar.
• En nationell kohort från det nationella patientregistret. 

Genom att kombinera dessa datakällor kunde vi beräkna hur vanligt tillståndet är, samt studera risken för hudcancer, framför allt keratinocytcancer, hos patienter med Dariers sjukdom. (Länk till publikation)

Vi har även pågående forskningsprojekt där vi kartlägger mortalitet och samsjuklighet hos två andra grupper av ärftliga hudsjukdomar: epidermolysis bullosa och iktyoser. Syftet är att bättre förstå sjukdomsbördan över tid och identifiera riskfaktorer som kan förbättra framtida vård och behandling.