Dorota Raj - Modeling of cisplatin resistance in C. elegans to improve cisplatin cancer therapy

Bild

Direkt länk till avhandlingen

Disputationen hölls på engelska och en kort sammanfattning av Dorota Rajs avhandling finns på den engelska sidan

Svensk sammanfattning från avhandlingen

Cancer är den andra vanligaste dödsorsaken i världen och trots vetenskapliga framsteg återstår mycket för att förstå cancerns biologi eller genetik. I solida tumörer kan 90-99% av alla celler vara icke-delande. Därför är det utmanande att fullt ut förstå den terapeutiska effekten av läkemedel med hjälp av in vivo - modeller där celldelningstakten är hög. Cisplatin är ett av de mest använda cellgifterna vid behandling av solida tumörer. På grund av cisplatins förmåga att binda till DNA och påverka prolifiererande celler försummas ofta dess roll i de icke-delande cellerna. En ökande mängd data pekar på att cisplatin har olika cytoplasmatiska mål. Därför använder vi masken C. elegans som en post-mitotisk modell för att förstå hur signalvägar och genetiska faktorer är involverade i moduleringen av cisplatins effekter på icke-delande celler. Denna avhandling baseras på våra tidigare fynd att inaktivering av ASNA-1 ökar cisplatinkänsligheten hos C. elegans och avslöjar en tidigare okänd effekt av cisplatin i postmitotiska celler. Vi har upptäckt att cisplatininducerade fria syreradikaler inaktiverar ASNA-1 roll för cisplatinresistens via ASNA-1 oxidation och blockering av SEC-61β, ett svansförankrat protein, till endoplasmatiskt retikulum.

Detta är kliniskt relevant eftersom vi då kan särskilja ASNA-1 roll för cisplatinresistens från dess roll vid inslinsignalering. Vidare har vi visat att den PMK-1-ATF-7-reglerade signalvägen för immunitet även krävs för cisplatinresistens och vi har identifierat involverade immuneffektorer. Sammanfattningsvis har vi med hjälp av genetiska och molekylära analyser i C. elegans, identifierat signalvägar och nya genetiska faktorer som är involverade i modulering av cisplatinsvar i post-mitotiska celler. Det möjliggör strategier för att förfina och förbättra cancerbehandling med cisplatin.