Avhandling för medicine doktorsexamen vid Sahlgrenska akademin, Institutionen för neurovetenskap och fysiologi, Sektionen för farmakologi
Opponent: Kjell Svensson, Research Fellow, Eli Lilly and Company, Indianapolis, USA
Betygsnämnd: docent Louise Adermark (ordf.), docent Kent Jardemark (KI) och professor John-Olov Jansson
Disputationen hålls på engelska
Det är möjligt att delta på distans. Disputationen sänds via Zoom Webinar: en länk publiceras senast dagen innan disputationen
Ordförande för disputationsakten: professor Gunnar Tobin
Den så kallade dopaminstabiliseraren (-)-OSU6162 uppvisar en unik beteendemässig profil genom att både kunna stimulera och hämma rörelseaktivitet hos gnagare baserat på om de är låg- respektive högaktiva. Djurstudier visar dessutom stöd för att (-)-OSU6162 kan ha lovande effekter som behandling vid neurologisk och psykisk sjukdom. Substansen tros hämma den typ av dopaminreceptorer som är måltavlor för behandling av bl.a. Parkinsons sjukdom och schizofreni. Den tros också kunna både stimulera och hämma en viss serotoninreceptor som på senare år visats vara intressant vid behandling av depression. I kliniska studier har (-)-OSU6162 dessutom visats tolereras väl, särskilt när den jämförs mot andra substanser med samma farmakologiska måltavlor.
I den här avhandlingen har (-)-OSU6162 studerats utifrån två huvudspår. Det ena är huruvida substansen inverkar på olika beteenden hos gnagare som kan antas förutsäga klinisk respons hos patienter med vissa sjukdomar där dopamin och serotonin tros spela en viktig roll. Det andra är att på ett djupare plan försöka förstå dess verkningsmekanismer.
Våra resultat visar att (-)-OSU6162 i råttor minskar en svår behandlingskomplikation vid Parkinsons sjukdom, att den eventuellt dämpar rädslosignaler i en djurmodell för ångest, samt att den påvisar antidepressivliknande effekt. Vi visar också att substansen enbart blockerar en specifik population av dopaminreceptorer, den som avgör hur mycket dopamin som släpps ut från nervcellerna. Däremot verkar den inte påverka den population av dopaminreceptorer som bland annat tros bidra till svåra biverkningar vid behandling mot schizofreni. Våra resultat pekar dessutom mot att (-)-OSU6162 uppvisar olika verkningsmekanismer hos råttor och möss, vilket borde tas i beaktande i tolkningen av hur resultat från olika typer av gnagare kan appliceras på människor.
Sammanfattningsvis antyder våra forskningsresultat att (-)-OSU6162 kan ha positiv effekt mot sjukdomar som vanligen behandlas med substanser som påverkar signalämnena dopamin och serotonin. Det förefaller även som att (-)-OSU6162 selektivt blockerar den population dopaminreceptorer som signalerar hur mycket dopamin som ska släppas ut men inte blockerar den population som tros vara ansvarig för svåra biverkningar, vilket troligen är anledningen till substansens milda biverkningsprofil. Vidare är dess verkningsmekanism på serotoninreceptorn något olika beroende på djurslag. Dessa resultat ger stöd för fortsatt klinisk evaluering av (-)-OSU6162 då substansen verkar kunna ha gynnsam effekt vid ett flertal olika sjukdomar som påverkar hjärnans signalsystem.