Vasu Sah- Novel immunotherapies, biomarkers and cellular populations for metastatic uveal melanoma

Bild

Länk till avhandlingen

Vill du läsa mer om forskningen i avhandlingen klicka på länken nedan till den engelska populärvetenskapliga texten om avhandlingen; Novel immunotherapies, biomarkers and cellular populations for metastatic uveal melanoma

SVENSKA SAMMANFATTNINGEN

Syftet med denna avhandling är att upptäcka nya immunterapier för behandling av metastaserande uvealt melanom, en sällsynt cancertyp.

Cancer är en folksjukdom med 19 miljoner förväntade nya sjukdomsfall och 10 miljoner associerade dödsfall år 2020 världen över. Den primära sjukdomen är oftast inte orsaken till de cancerrelaterade dödsfall, utan en process som kallas metastasering. Vid denna flerstegsprocess sprider sig den primära tumören till andra områden i kroppen, där dottertumörer formar metastatiska lesioner och kan påverka livsviktiga organ.

Metastaserande ögonmelanom är en ovanlig form av melanom som oftast sprider sig till levern och är i regel resistent mot standardbehandling. Denna cancerform är därför en stor utmaning för onkologer och andra behandlande läkare, och medför ett stort lidande för patienter och anhöriga. Flera behandlingsalternativ som cellgifter, isolerad leverperfusion, riktad behandling och immunmodulerande behandling är under utvärdering för denna ovanliga cancerform.

Immunterapi är ett samlingsnamn för behandlingar med syfte att aktivera patientens egna immunförsvar till att döda tumörceller. För behandling av ögonmelanom så har immunterapier som T cell checkpointblockad (antikroppar) och adoptiv cellterapi (T celler) visat sig ge varaktiga behandlingseffekter i flertalet patienter. Däremot så utvecklar många patienter med ögonmelanom behandlingsresistens med mycket dålig prognos som följd.

Som bidrag till utvecklingen av immunterapier så har vi genomfört en translationell preklinisk studie beskriven i arbete I, där en kombinationsbehandling med en HDAC-inhibitor (entinostat) och Pembrolizumab (anti-PD1) har utvärderats hos patienter med ögonmelanom. Entinostat ökade antigen-presentation hos immunceller att identifiera tumörceller, och anti-PD1 inaktiverade bromsen på T-celler, vilket tillsammans genererade en kraftig inflammatorisk respons. Dessa fynd låg till grund för initiering av en fas II multicenter klinisk studie, kallad PEMDAC. Till skillnad från andra kliniska studier på ögonmelanom så resulterade kombinationsbehandling i PEMDAC-studien i högre totalöverlevnad (median overall survival), medan medianen för progressionsfri överlevnad var likvärdig. Vid 2 års uppföljning av PEMDAC-studien upptäcktes nya biomarkörer som associerade med behandlingseffekt och som presenteras i arbete II. Patientprov i form av plasma, immunceller, och tumörbiopsier erhölls och tumör- och immunbaserade biomarkörer analyserades. I dagsläget finns endast ett fåtal studier på biomarkörer i ögonmelanom och dessa rapporter rör ofta nivåer av LDH (laktat dehydrogenas) och cirkulerande DNA. Våra studier ger en mer heltäckande analys, vilket sträcker sig bortom traditionella strategier. Vi presenterar en positiv korrelation mellan chemokiner kopplade till T och dendritcells chemotaxi, tillsammans med tertiära lymfoida strukturer med överlevnad hos patienter.

Kombinationsbehandlingar är en möjlig strategi vid behandling med immunterapier. På senare år har dessutom adoptiv cellterapi hamnat mycket i fokus. I arbete III undersöker vi just adoptiv T-cells terapi och tumörspecifika T-cellspopulationer i mikromiljön hos levermetastaser. Vi har etablerat en ny djurmodell för levermetastaser där vi kan studera mänskliga tumörer med matchande T-celler i möss (PDX musmodell). Dessutom har cellodlingar med tumörceller och T-celler i 3D-sfärkulturer använts för att identifiera specifika T-reaktiva populationer med hjälp av TCR och singelcellsekvensering.

Genom multiplexfärgning och bildbehandling (imaging) kan vi bekräfta att T-reaktiva populationer återfinns hos patientbiopsier från levermetastaser. Behandlingsalternativen för patienter med ögonmelanom blir fler, men ännu finns flera patienter där behandlingseffekten är mycket låg.

Denna avhandling har adresserat några av dessa svårigheter och presenterar vetenskapliga upptäckter och innovativa alternativ för behandling av Inte CAR-T på människa ögonmelanom.