Sebastian Blid Sköldheden – Central neural mechanisms underlying semaglutide effects on energy balance

Opponent och betygsnämnd

Opponent: professor Tune Pers, Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research, Köpenhamns universitet, Köpenhamn, Danmark

Betygsnämnd: professor Elias Eriksson (ordf.), docent Ida Nilsson (KI) och professor Per-Anders Jansson 

Bra att veta

Disputationen hålls på engelska

Det är möjligt att delta på distans. Disputationen sänds via Zoom Webinar: en länk publiceras senast dagen innan disputationen 

Ordförande för disputationsakten: docent Line Löken

Semaglutid, hunger och kroppsvikt

I Sverige har 54 % av den vuxna befolkningen övervikt eller obesitas. Obesitas är kopplat till flera vanliga dödsorsaker, såsom cancer och hjärt-kärlsjukdom, och medför stor sjuklighet och betydande samhällskostnader.

GLP-1-receptoragonister har på senare år revolutionerat behandlingen av obesitas. Semaglutid, ett av de mest effektiva läkemedlen i denna klass, ger en genomsnittlig viktnedgång på omkring 15 %. Studier på gnagare har visat att läkemedlet verkar i hjärnan för att åstadkomma viktnedgång, men de bakomliggande mekanismerna är ännu inte helt klarlagda. Det övergripande målet med avhandlingen var att öka förståelsen för hur semaglutid påverkar hjärnan.

Semaglutid passerar inte fritt blod-hjärnbarriären utan ansamlas i vissa mer tillgängliga hjärnområden. Ett av dessa är det dorsala vagala komplexet (DVC) i hjärnstammen, där semaglutid kraftigt aktiverar nervceller. Vi fann att artificiell aktivering av semaglutid-responsiva nervceller i DVC minskade matintaget och kroppsvikten. Majoriteten av dessa nervceller uttryckte genen Adcyap1. När Adcyap1-uttryckande nervceller i DVC avlägsnades, försvagades semaglutids effekter: mössen åt mer, förlorade mindre vikt och behöll mer fettmassa. Cellerna tycktes däremot inte ha någon större betydelse för det illamående som semaglutid kan orsaka.

Vi undersökte även AgRP-neuroner i hypotalamus, nervceller som stimulerar hunger och matintag. Semaglutid minskade aktiviteten i dessa nervceller hos både normalviktiga möss och möss med obesitas. När AgRP-neuroner i stället aktiverades artificiellt, började möss med obesitas gå upp i vikt trots behandling med semaglutid. Detta visar att minskad aktivitet i AgRP-neuroner är en viktig del av läkemedlets viktminskande effekt.

Resultaten visade också en koppling mellan DVC och AgRP-neuronerna i hypotalamus. Aktivering av semaglutid-responsiva nervceller i DVC minskade aktiviteten i AgRP-neuroner, medan borttagning av Adcyap1-uttryckande DVC-neuroner ökade den. Med hjälp av optogenetik, en metod där  aktivitet i specifika nervceller och nervbanor kan styras med ljus, undersökte vi därefter kommunikationen mellan DVC och hypotalamus. När nervbanor från Adcyap1-uttryckande DVC-neuroner till två olika områden i hypotalamus stimulerades, minskade mössens chokladintag och matintag efter fasta samt aktiviteten i AgRP-neuroner. Stimulering av den ena nervbanan ökade dessutom fettförbränningen och viktnedgången när mössen inte hade tillgång till mat. Dessa effekter kunde vi återskapa när vi sedan använde aktivitets-baserad optogenetik och specifikt stimulerade nervbanor från nervceller som semaglutid hade aktiverat. Detta visade att semaglutid aktiverar dessa nervbanor.

Sammantaget visar avhandlingen att DVC i hjärnstammen har en central betydelse för semaglutids viktminskande effekt. Resultaten visar också att nervkretsar mellan hjärnstammen och hypotalamus bidrar till läkemedlets effekter på matintag, kroppsvikt och ämnesomsättning. Arbetet ökar därmed förståelsen för hur semaglutid verkar i hjärnan och hur hjärnstammen kommunicerar med andra hjärnområden som reglerar hunger och kroppsvikt.