Avhandling för farmacie doktorsexamen vid Sahlgrenska akademin, Institutionen för neurovetenskap och fysiologi, Sektionen för farmakologi
Opponent: professor Alessio Ciulli, School of Life Sciences, University of Dundee, Dundee, Storbritannien
Betygsnämnd: professor Elisabet Jerlhag Holm (ordf.), docent Patrik Lundquist (UU) och professor Andreas Dahlin (CTH)
Disputationen hålls på engelska
Ordförande för disputationsakten: professor Lars Westberg
Många sjukdomar orsakas av att proteiner i våra celler inte fungerar som de ska. För att kunna påverka dessa proteiner måste ett läkemedel först ta sig genom cellmembranet och in i cellen, vilket ofta är betydligt svårare än att nå proteiner på cellens utsida. Hur lätt ett läkemedel tar sig in i cellen beror bland annat på dess kemiska egenskaper. Dessutom är det endast den del av läkemedlet som är obunden inne i cellen som kan påverka sina målproteiner.
En ny typ av läkemedel, så kallade PROTACs, utnyttjar cellens eget system för att bryta ner sjukdomsdrivande proteiner. Eftersom dessa molekyler ofta är stora och svårlösliga, kan de ha svårt att passera cellmembranet och nå sina mål inne i cellen.
I denna avhandling undersöktes hur PROTACs tar sig in i celler, hur de interagerar med cellmembranet och hur mycket av läkemedlet som finns tillgängligt för att binda till sina målproteiner. Resultaten visar att den obundna koncentrationen av läkemedlet är avgörande för hur effektivt PROTACs fungerar och att olika PROTACs skiljer sig åt i sin förmåga att ta sig in i cellen. Datorsimuleringar visade också att vissa PROTACs tenderar att fastna i cellmembranet i stället för att nå sina målproteiner. Dessutom visade arbetet att olika metoder för att mäta läkemedelskoncentrationer inne i cellen kan ge olika resultat.
Resultaten visar att behandlingseffekten av PROTACs inte bara beror på deras förmåga att bryta ner sjukdomsdrivande proteiner, utan också på hur väl de kan ta sig in i cellen och finnas tillgängliga för att binda till sina mål. Kunskapen från avhandlingen kan bidra till utvecklingen av effektivare PROTAC-läkemedel.