Translationell forskning om fästingburen encefalit och andra flavivirusinfektioner

Min forskning är inriktad på translationell och klinisk virologi, med särskilt fokus på flavivirusinfektioner, interaktioner mellan virus och värd, biomarkörer för sjukdomsförlopp och behandlingsutfall, antivirala verkningsmekanismer samt överföring av laboratoriebaserade forskningsfynd till klinisk tillämpning.

En betydande del av min tidigare forskning har varit inriktad på hepatit C-virus (HCV), ett virus som är avlägset besläktat med fästingburet encefalitvirus (TBEV) och West Nile-virus (WNV). Min forskning har bidragit till identifiering och karakterisering av värdfaktorer som påverkar utfallet av antiviral behandling vid HCV-infektion. Vi har bland annat visat den prognostiska betydelsen av serumkoncentrationer av interferon gamma-inducerat protein 10 (IP-10/CXCL10) före behandlingsstart samt av genetisk variation i genen för interferon lambda 4 (IFNL4, ursprungligen benämnd IL28B) för att förutsäga behandlingssvar vid interferon- och ribavirinbaserad behandling. Vi har även visat att varianter i IFNL4 som medför förmåga att producera interferon lambda 4 påverkar antikroppssvaret mot HCV.

Ett annat viktigt forskningsområde har varit ribavirins verkningsmekanism och toxicitet. Våra studier har visat att genetiska varianter i genen för ITP-pyrofosfatas (ITPA) påverkar metabolismen av ribavirintrifosfat och därmed bidrar till förståelsen av individuella skillnader i ribavirins effekter och biverkningar. Detta laboratoriebaserade arbete har kompletterats med ett omfattande engagemang i prövarinitierade och multicenterbaserade kliniska studier av HCV-behandling, däribland RibaC-, NORDynamIC- och RelapC-studierna samt den EU-finansierade DITTO-HCV-studien.

På senare år har min forskning i allt större utsträckning inriktats på fästingburen encefalit (TBE), en framväxande flavivirusinfektion i centrala nervsystemet som utgör ett växande folkhälsoproblem i Sverige och övriga Europa. TBE kan medföra allvarliga och långvariga neurologiska restsymtom, men det saknas fortfarande tillförlitliga biomarkörer för att förutsäga sjukdomsprogression och kliniskt utfall. Trots att effektiva vacciner finns tillgängliga förekommer genombrottsinfektioner, vilka i vissa fall kan vara allvarliga eller dödliga. TBE kan dessutom få särskilt svåra konsekvenser hos immunsupprimerade patienter, inklusive organtransplanterade. Av stor betydelse är också att det i dag saknas godkänd antiviral behandling mot TBE.

Min nuvarande forskning syftar till att möta dessa medicinska behov genom komplementära diagnostiska, immunologiska, antivirala och kliniska angreppssätt. Vi har visat att remdesivir har en potent antiviral effekt mot TBEV in vitro genom specifik hämning av virusets RNA-beroende RNA-polymeras. Uppkomsten av resistensassocierade dubbelsubstitutioner i det virala NS5-proteinet gav ytterligare stöd för denna verkningsmekanism och utgör en grund för att utvärdera remdesivir som potentiella behandlingar vid svår TBE.

Parallellt utvecklar vi en snabb cytokinfrisättningsbaserad T-cellsanalys för TBEV som ett komplement till befintliga serologiska analyser baserade på helvirus och det icke-strukturella proteinet 1 (NS1). Målsättningen är att förbättra karakteriseringen av TBEV-specifik immunitet, framför allt möjligheten att skilja mellan vaccininducerade och infektionsinducerade immunsvar samt att identifiera genombrottsinfektioner trots tidigare vaccination. Metoden kan även ge nya möjligheter att studera immunsvar i relation till sjukdomens svårighetsgrad och kliniska utfall.

Ett ytterligare övergripande mål är att omsätta dessa laboratoriebaserade fynd i kliniska interventioner. Jag medverkar därför till att bygga upp ett svenskt multicenternätverk bestående av universitetssjukhus och kliniska centra som behandlar patienter med TBE. Det långsiktiga målet är att etablera den infrastruktur som krävs för randomiserade kliniska prövningar av antiviral behandling vid TBE. Inom ramen för detta nätverk är ambitionen att etablera vårt laboratorium som ett centralt forskningslaboratorium med ansvar för samordning av virologiska och immunologiska analyser samt för att underlätta harmoniserad provinsamling och translationella studier vid deltagande centra.

Sammantaget representerar min forskning en utveckling från mekanistiska och kliniska studier av HCV till ett bredare translationellt forskningsprogram inom flavivirusinfektioner, där TBE för närvarande utgör det huvudsakliga fokusområdet. Genom att integrera klinisk virologi, antiviral farmakologi, värdens immunsvar, biomarkörutveckling och kliniska multicenterstudier är det övergripande målet att förbättra diagnostik och prognostik samt, i förlängningen, behandling av patienter med TBE och andra medicinskt betydelsefulla flavivirusinfektioner.