Till sidans topp

Sidansvarig: Webbredaktion
Sidan uppdaterades: 2012-09-11 15:12

Tipsa en vän
Utskriftsversion

Subnormal levels of POLgA… - Göteborgs universitet Till startsida
Webbkarta
Till innehåll Läs mer om hur kakor används på gu.se

Subnormal levels of POLgA cause inefficient initiation of light-strand DNA synthesis and lead to mitochondrial DNA deletions and progressive external ophthalmoplegia

Artikel i vetenskaplig tidskrift
Författare Sara Roos
Bertil Macao
Javier Miralles Fusté
Christopher Lindberg
Elisabeth Jemt
Elisabeth Holme
Ali-Reza Moslemi
Anders Oldfors
Maria Falkenberg
Publicerad i Human Molecular Genetics
Volym 22
Nummer/häfte 12
Sidor 2411-2422
ISSN 0964-6906
Publiceringsår 2013
Publicerad vid Institutionen för biomedicin, avdelningen för patologi
Institutionen för biomedicin, avdelningen för klinisk kemi och transfusionsmedicin
Institutionen för biomedicin, avdelningen för medicinsk kemi och cellbiologi
Sidor 2411-2422
Språk en
Länkar dx.doi.org/10.1093/hmg/ddt094
Ämneskategorier Medicinsk genetik

Sammanfattning

The POLG1 gene encodes the catalytic subunit of mitochondrial DNA (mtDNA) polymerase γ (POLγ). We here describe a sibling pair with adult-onset progressive external ophthalmoplegia, cognitive impairment and mitochondrial myopathy characterized by DNA depletion and multiple mtDNA deletions. The phenotype is due to compound heterozygous POLG1 mutations, T914P and the intron mutation c.3104 + 3A > T. The mutant genes produce POLγ isoforms with heterozygous phenotypes that fail to synthesize longer DNA products in vitro. However, exon skipping in the c.3104 + 3A > T mutant is not complete, and the presence of low levels of wild-type POLγ explains patient survival. To better understand the underlying pathogenic mechanisms, we characterized the effects of POLγ depletion in vitro and found that leading-strand DNA synthesis is relatively undisturbed. In contrast, initiation of lagging-strand DNA synthesis is ineffective at lower POLγ concentrations that uncouples leading strand from lagging-strand DNA synthesis. In vivo, this effect leads to prolonged exposure of the heavy strand in its single-stranded conformation that in turn can cause the mtDNA deletions observed in our patients. Our findings, thus, suggest a molecular mechanism explaining how POLγ mutations can cause mtDNA deletions in vivo.

Sidansvarig: Webbredaktion|Sidan uppdaterades: 2012-09-11
Dela:

På Göteborgs universitet använder vi kakor (cookies) för att webbplatsen ska fungera på ett bra sätt för dig. Genom att surfa vidare godkänner du att vi använder kakor.  Vad är kakor?