Hoppa till huvudinnehåll
Länkstig

Jesper Sundell – Optimization of first-line anti-tuberculosis therapy in patients co-infected with HIV

Forskning
Hälsa & medicin

Avhandling för farmacie doktorsexamen vid Sahlgrenska akademin, institutionen för neurovetenskap och fysiologi, sektionen för farmakologi

Disputation
Datum
15 okt 2021
Tid
09:00 - 12:00
Plats
Hörsal Arvid Carlsson, Academicum, Medicinaregatan 3, Göteborg
Antal platser
För att minska smittrisken ombeds allmänheten att delta digitalt via länk, se nedan.
Ytterligare information
Länk till
avhandlingen

Opponent och betygsnämnd

Opponent: professor Lena Friberg, institutionen för farmaci, Uppsala universitet, Uppsala.

Betygsnämnd: professor Rolf Heckemann (ordf.), professor Eleni Aklillu (Karolinska Institutet) och docent Ulf Eriksson (AstraZeneca).

Bra att veta

Disputationen hålls på engelska.

För att minska smittrisken kan allmänheten delta på distans via streaming. Besök följande webbsida för att se disputationen:

Allmänheten har möjlighet att ställa frågor till disputanden, efter betygskommittén, dessa skickas via Q&A-funktionen i verktyget Zoom, till ordföranden för disputationsakten Professor Elisabet Jerlhag Holm, som läser upp dem för disputanden.

 

HIV-smitta gör personer extra känsliga för tuberkulos

Detta eftersom deras immunförsvar är nedsatt. Tuberkulos är en dödlig bakteriell sjukdom som i första hand behandlas med en kombination av fyra läkemedel (isoniazid, rifampicin, pyrazinamid och etambutol) under totalt sex månader. HIV behandlas primärt med en kombination av tre läkemedel. Patienter som är smittade med både tuberkulos och HIV använder således minst sju läkemedel samtidigt vilket ökar risken för läkemedelsinteraktioner, dvs att läkemedel krockar med varandra och på så vis kan påverka varandras effekt.

Inom läkemedelsutveckling är man intresserad av att koppla läkemedelsexponering, vilket vanligen innebär koncentrationer av läkemedlet i blodet efter att ha tagit en viss dos, till en viss effekt eller biverkan. På så vis kan en dos som sedan ska användas kliniskt när läkemedlet väl finns på marknaden bestämmas. Man är också intresserad av att identifiera specifika populationer som skulle kunna få för hög eller för låg läkemedelsexponering vid en normal dos, till exempel personer som genetiskt har en nedsatthet nedbrytning av läkemedlet. Ibland undersöks dessutom exponeringen av ett läkemedels nedbrytningsprodukter, så kallade metaboliter, då dessa kan ge effekt eller biverkningar.

I projektet utvecklades en metod för att mäta nivåer av tuberkulosläkemedlen och deras metaboliter i blodprover från patienter. Vidare, baserat på prover från patienter smittade med både tuberkulos och HIV, utvecklades matematiska modeller för att beskriva farmakokinetiken (vad kroppen gör med läkemedlet) av de olika tuberkulosläkemedlen. Dessa modeller användes för att simulera fram vilka doser som ger förväntad optimal läkemedelsexponering och därför förväntad optimal effekt baserat på patientspecifika faktorer så som genetik, njurfunktion och kön. I projektet identifierades och beskrevs också potentiellt kliniskt viktiga läkemedelsinteraktioner både mellan de olika tuberkulosläkemedlen och mellan tuberkulosläkemedlen och HIV-läkemedlen.

Resultaten kan sammanfattas enligt följande:

  • Exponering av etambutol var generellt låg hos patienterna och högre doser rekommenderas. Genetisk variation i det läkemedelsnedbrytande enzymet CYP1A2 påverkade etambutols exponering signifikant. Fyndet är nytt och kräver vidare forskning.
  • Isoniazids farmakokinetik varierade beroende på kön och genetisk variation i det läkemedelsnedbrytande enzymet N-acetyltransferas 2. Baserat på dessa faktorer presenteras en doseringsalgoritm för att individuellt anpassa dosen av isoniazid. Vidare beskrevs en läkemedelsinteraktion mellan rifampicin och isoniazid. Interaktionen kan vara viktig med avseende på att höga doser av rifampicin för närvarande utvärderas i syfte att förbättra tuberkulosbehandling.
  • En ny läkemedelsinteraktion identifierades där rifampicins farmakokinetik påverkades av samtida behandling med HIV-läkemedel. Interaktionen skulle kunna innebära en lägre effekt av rifampicin tidigt under tuberkulosbehandling och därför öka risken för resistensutveckling. Patientdata indikerade vidare att genetisk variation i det läkemedelsnedbrytande enzymet CYP2C19 påverkade exponering av rifampicin. Fyndet är nytt och behöver därför undersökas vidare.
  • Pyrazinamids exponering påverkades av kön och njurfunktion hade en påverkan på exponering av en av pyrazinamids metaboliter. Baserat på resultaten presenteras en individuellt anpassad doseringsstrategi.
  • Tuberkulosbakteriens känslighet för de olika läkemedlen har visats påverka den kliniska effekten av förstahandsbehandlingen. Baserat på simuleringar gjorda med matematiska modeller utvecklades därför en matematisk funktion för att kunna använda bakteriers känslighet för beräkning av individuella doser av läkemedlen.

Avhandlingen visar sammanfattningsvis hur förstahandsbehandlingen mot tuberkulos kan optimeras genom individualisering, det vill säga att ge rätt dos till rätt patient. En sådan optimering skulle kunna minska risken för terapisvikt, biverkningar och resistensutveckling. Fynden som presenteras i avhandlingen kan också vägleda designen av framtida kliniska studier av tuberkulosbehandlingen i syfte att förbättra behandlingsstrategier för tuberkulossmittade patienter.