Till startsida
Webbkarta
Till innehåll Läs mer om hur kakor används på gu.se

MTH1 inhibition eradicates cancer by preventing sanitation of the dNTP pool.

Artikel i vetenskaplig tidskrift
Författare Helge Gad
Tobias Koolmeister
Ann-Sofie Jemth
Saeed Eshtad
Sylvain A Jacques
Cecilia E Ström
Linda M Svensson
Niklas Schultz
Thomas Lundbäck
Berglind Osk Einarsdottir
Aljona Saleh
Camilla Göktürk
Pawel Baranczewski
Richard Svensson
Ronnie P-A Berntsson
Robert Gustafsson
Kia Strömberg
Kumar Sanjiv
Marie-Caroline Jacques-Cordonnier
Matthieu Desroses
Anna-Lena Gustavsson
Roger Olofsson
Fredrik Johansson
Evert J Homan
Olga Loseva
Lars Bräutigam
Lars Johansson
Andreas Höglund
Anna Hagenkort
Therese Pham
Mikael Altun
Fabienne Z Gaugaz
Svante Vikingsson
Bastiaan Evers
Martin Henriksson
Karl S A Vallin
Olov A Wallner
Lars G J Hammarström
Elisee Wiita
Ingrid Almlöf
Christina Kalderén
Hanna Axelsson
Tatjana Djureinovic
Jordi Carreras Puigvert
Maria Häggblad
Fredrik Jeppsson
Ulf Martens
Cecilia Lundin
Bo Lundgren
Ingrid Granelli
Annika Jenmalm Jensen
Per Artursson
Jonas A Nilsson
Pål Stenmark
Martin Scobie
Ulrika Warpman Berglund
Thomas Helleday
Publicerad i Nature
Volym 508
Nummer/häfte 7495
Sidor 215-21
ISSN 1476-4687
Publiceringsår 2014
Publicerad vid Institutionen för kliniska vetenskaper, sektionen för kirurgi och kirurgisk gastroforskning, Avdelningen för kirurgi
Sidor 215-21
Språk en
Länkar dx.doi.org/10.1038/nature13181
Ämneskategorier Cancer och onkologi

Sammanfattning

Cancers have dysfunctional redox regulation resulting in reactive oxygen species production, damaging both DNA and free dNTPs. The MTH1 protein sanitizes oxidized dNTP pools to prevent incorporation of damaged bases during DNA replication. Although MTH1 is non-essential in normal cells, we show that cancer cells require MTH1 activity to avoid incorporation of oxidized dNTPs, resulting in DNA damage and cell death. We validate MTH1 as an anticancer target in vivo and describe small molecules TH287 and TH588 as first-in-class nudix hydrolase family inhibitors that potently and selectively engage and inhibit the MTH1 protein in cells. Protein co-crystal structures demonstrate that the inhibitors bind in the active site of MTH1. The inhibitors cause incorporation of oxidized dNTPs in cancer cells, leading to DNA damage, cytotoxicity and therapeutic responses in patient-derived mouse xenografts. This study exemplifies the non-oncogene addiction concept for anticancer treatment and validates MTH1 as being cancer phenotypic lethal.

Sidansvarig: Webbredaktion|Sidan uppdaterades: 2012-09-11
Dela:

På Göteborgs universitet använder vi kakor (cookies) för att webbplatsen ska fungera på ett bra sätt för dig. Genom att surfa vidare godkänner du att vi använder kakor.  Vad är kakor?